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World File Search System环肽
双环肽的发现和表征（...
摘要：胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 是一种上皮来源的促炎细胞因子，与哮喘和其他过敏性疾病的发展有关。我们利用 Bicycle Therapeutics 的专有噬菌体展示平台来识别对 TSLP 具有高亲和力的双环肽 (Bicycles)，由于它与两种受体形成的扩展蛋白质 - 蛋白质相互作用，因此很难用传统的小分子对 TSLP 进行药物治疗。结果表明，命中系列可与热点中的 TSLP 结合，IL-7R α 也使用此热点。在与 TSLP 结合的小肽的第一个 X 射线晶体结构和关键代谢物的鉴定的指导下，我们能够提高该系列在肺 S9 级分中的蛋白水解稳定性，而不会牺牲结合亲和力。这产生了强效的 Bicycle 46，其对 TSLP 具有纳摩尔亲和力（ KD = 13 nM），血浆清除率低至 6.4 mL/min/kg，给大鼠静脉注射后的有效半衰期为 46 分钟。■ 简介
定向进化环肽以抑制自噬
成熟的自噬体随后与溶酶体融合，将其内容物降解为单体，以供下游的合成代谢和分解代谢。基础自噬通过清除多余或受损的蛋白质和细胞器来维持细胞稳态，而自噬通量上调是细胞对营养缺乏和细胞毒性药物暴露的一种适应性反应。近年来，越来越明显的是，自噬上调在癌症的发展及其对治疗的反应中起着重要作用。6,7 许多类型的肿瘤——包括卵巢癌、8 胰腺癌、9 乳腺癌 10 和结肠癌 11——依赖于自噬的持续激活来维持在肿瘤微环境血管稀少、缺氧和营养缺乏的条件下的生长。化疗 12 和放疗 13 后自噬的激活已被确定为获得治疗耐药性的主要促成因素。 14
双环肽和链接器选择的设计
体内功效：用含有最不稳定连接器的BDC处理（BT17BDC17或BT1718）显示出快速而完全的肿瘤清除率（EBC-1细胞），而包含更多稳定连接器的BDC显示出相对降低的功效（图。5）表明目标内部化不是BDC功效的唯一作用机理，也可能在局部肿瘤环境中的细胞外切割和释放毒素也可能有助于。只有最不稳定的BDC（BT17BDC17）引起任何显着毒性（17％±9.7体重减轻）；所有其他耐受性良好（在10mg/kg TIW时体重减轻<10％）。使用BT1718实现了最佳的治疗指数。在附加模型（HT-1080细胞）中对不同剂量方案中BT1718的测试也表现出极好的肿瘤回归，10mg/kg的BIW在23天内在所有3只动物中导致肿瘤清除率在23天内完全肿瘤清除率，并且没有重新增长到70天。
近二十年批准的环肽药物（2001&...
通过环化增强的肽链的效力、特异性和安全性范围已经证明了环肽的基本特征。在 4 60 种 FDA 和 EMA 批准的肽中，2 三分之二为环状形式，在现代制药行业中发挥着重要作用。3 环化引入的约束使肽链在构象上更稳定，这提高了靶蛋白结合亲和力，并由于替代构象较少而减少了非特异性结合。4 构象灵活性降低降低了分子适合蛋白酶催化位点的机会，蛋白质组学抗性得到改善。5 环化还通过形成更大的相互作用表面来增加肽链的功效，以介入蛋白质-蛋白质相互作用。6 总体而言，肽链环化导致环肽与线性肽本质上不同。7,8
SARS-COV-2尖峰蛋白的广谱大环肽抑制剂
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2023年2月28日。 https://doi.org/10.1101/2022.11.11.11.516114 doi：Biorxiv Preprint
大环肽抑制剂陷阱MRP1在催化无能的构象中
三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运蛋白，例如多药耐药蛋白1（MRP1），通过在质膜上输出异种化合物来预防细胞毒性。然而，构型MRP1功能阻碍了某些癌症的血脑屏障递送，而MRP1过表达导致获得的多药耐药性和化学疗法衰竭。小分子抑制剂具有阻断底物运输的潜力，但很少显示MRP1的特异性。在这里，我们鉴定出一种名为CPI1的大环肽，该肽抑制了MRP1，但显示出对相关多药物多糖转运蛋白P-糖蛋白的最小抑制作用。在3.27Å分辨率下的冷冻电子显微镜（冷冻EM）结构表明，CPI1与生理底物白细胞三烯C4（LTC 4）在同一位置结合MRP1。与两个配体相互作用的残基都包含大型，柔性的侧链，它们可以形成各种相互作用，揭示了MRP1如何识别多个结构无关的分子。CPI1结合可以防止三磷酸腺苷（ATP）水解和底物转运所需的构象变化，这表明它可能具有作为治疗候选者的潜力。
双环肽作为肿瘤过度表达蛋白质成像和靶向的新方法
使用针对肿瘤相关靶蛋白的特异性探针对癌症进行分子成像，为提供有关靶向治疗选择、患者分层和治疗反应的信息提供了强大的解决方案。在这里，我们展示了双环肽作为靶向探针的强大功能，以肿瘤过表达的基质金属蛋白酶 MT1-MMP 为靶标。鉴定出一种对 MT1-MMP 具有亚纳摩尔亲和力的双环肽，其放射性结合物在 HT1080 异种移植小鼠模型中显示出选择性肿瘤摄取。通过化学修饰对肽进行蛋白水解稳定化显著增强了体内肿瘤信号[注射后 (pi) 1 小时从 2.5%ID/g 增加到 12%ID/g]。使用具有不同细胞系的小鼠异种移植模型的研究表明，肿瘤信号与体内 MT1-MMP 表达水平之间存在很强的相关性。双环脂肪酸改性
RNA中的5-甲环环肽的定量测序方法
已经确定了100多种自然发生的RNA修饰，其中一些在基因表达调节中起了各种作用。[1-3]作为真核mRNA中最丰富的内部修饰，n 6-甲基拉丹代氨酸（M 6 A）受动态调节，并参与了mRNA代谢的许多方面，例如替代拼接，[4]核输出，[5]稳定性，[5]稳定性，[6] [6]转换[7,8]和dean。[9]近年来，关于其他mRNA修饰的整个转录组测序的研究也已经出现。报告的排序方法可以分组为：（1）基于抗体的M 6 A 4，M 1 A，[10-13] AC 4 C 14,15，M 5 C 16和HM 5 C 17。这些方法依赖于基于抗体的富集，但既不能达到碱基精度也无法揭示绝对修饰的部分。（2）逆转录（RT）基于停止的方法，例如基于CMC的假喹啉测序[18]和基于低DNTP的2'-O-O-ME测序。[19]尽管这些方法可以以基础分辨率检测修饰位点，但它们通常具有很高的假阳性速率，因为RT停止签名可能是非特定于特定特定的。[20]（3）基于RT突变的AP促进，例如映射M 6 A，[21-24] M 7 G [25-27]和M 1 A [28]的方法，这些方法在修改的位点产生突变特征以实现单个基础分辨率，以低背景。（4）基于RT缺失的方法，例如BS诱导的定量假氨酸测序。[29,30] RNA修饰中的另一个考虑是每个位点的修饰化学计量法。修饰分数是与修饰动力学及其调节功能直接相关的生物学参数。5-甲基胞嘧啶（5MC），5-羟基甲基环胞嘧啶（5HMC）和5-甲基辛糖苷（5FC）是DNA中重要的中间体的DNA修饰，是活性DNA 5MC
结构引导的双环肽（自行车）抑制剂的化学优化酶2
自行车是一种新型的结构类别类别的治疗剂，它是通过使用中央化学支架将短线性肽将短线性肽限制在稳定的双环结构中的。1，该约束赋予了吸引人的药物样特性，包括高靶亲和力和特异性，甚至没有与高度相关蛋白的交叉反应性。自行车与大多数小分子不同，因为它们很容易被共轭，要么与其他有效负载，而不会失去对指定目标的亲和力。自行车也非常适合化学修饰，可以使用结构 - 活性关系（SAR）调整其分子特性和药理学。自行车最初是使用经过改进的噬菌体显示筛选平台确定的，该筛选平台含有> 10 20
肌抑制素的新型，活性的，口腔活跃的选择性大环肽抑制剂
•肌生抑素是肌肉生长的主要负调节剂之一。1•尽管肌抑制素信号阻滞的临床意义尚未在神经肌肉疾病（例如DMD，Sarcopenia and IBM）中得到验证，但2选择性第二代肌抑制剂抑制剂目前正在对SMA进行P3试验，这表明Myostatin的MoA对Myostatin的MOA对MOA的MOA对肌肉功能的改善的重要性。3,4•生物制剂（抗体，FC融合蛋白等）需要重复注射（IV或SC），这是患者的负担。•大环肽具有口服给药的效力，这为患者和护理人员提供了巨大的好处。•通过Peptidream的专有PDP（肽发现平台系统）技术鉴定出选择性肌抑制剂抑制剂大环肽，该技术显示具有多样性的肽（> 10 13）。5•评估了里程碑肽99m的体外和体内功效。