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Sichelzell疾病
镰状疾病术语包括由血红蛋白S单独或与不同的β-珠蛋白突变结合的所有血红蛋白病。HBS构成了红色血液的主要部分，超出了新生儿时代的至少50％（大多数）。频繁的表型是同型HBSS-Sichelzell疾病，复合杂合子HBSβ-β-β-thalassymia（HBSβ+或HBSβ°-Thalassassä-mie）和HBSC疾病。是HBSD，HBS OARAB，HBS Lepore和HBSE等其他形式的组合。大约 30％的来自撒哈拉以南非洲以下的患者也有杂合（仅在一个Allel上缺失）或纯合子（两个等位基因上的一个）α+thalassyalassya，这会导致微细胞增多症。 大约 中非男性中有17％的男性缺乏G6PD。 中东和东地中海地区是α°和α+ thalassyalassia 2-3％的赞助的频率。大约30％的来自撒哈拉以南非洲以下的患者也有杂合（仅在一个Allel上缺失）或纯合子（两个等位基因上的一个）α+thalassyalassya，这会导致微细胞增多症。大约 中非男性中有17％的男性缺乏G6PD。 中东和东地中海地区是α°和α+ thalassyalassia 2-3％的赞助的频率。大约中非男性中有17％的男性缺乏G6PD。中东和东地中海地区是α°和α+ thalassyalassia 2-3％的赞助的频率。
基因编辑在治疗镰状细胞病方面取得突破
基因编辑领域的最新进展为镰状细胞病 (SCD) 带来了新的潜在治疗方法，镰状细胞病是一种由 β 珠蛋白基因点突变引起的致残性单基因疾病。尽管有几种 FDA 批准的药物可用于缓解症状，但异基因造血干细胞移植 (HSCT) 仍然是唯一的治愈选择，这凸显了对新型治疗方法的持续需求。本综述深入探讨了不断发展的基因编辑领域，特别是专注于治疗 SCD 等血红蛋白病的广泛研究。我们研究了使用 CRISPR-Cas9 和同源定向修复、碱基编辑和主要编辑等技术将致病变异纠正为非致病或野生型变异或增加胎儿血红蛋白 (HbF) 的产生。本文阐明了优化这些工具以实现有效基因编辑并最大程度减少脱靶效应的方法，并提供了有关如何有效将其递送到细胞中的见解。此外，我们还探索了涉及替代性 SCD 治疗策略的临床试验，例如 LentiGlobin 疗法和自体 HSCT，以提炼当前的发现。本综述整合了 SCD 基因编辑临床转化的重要信息，为渴望进一步开发 SCD 基因编辑的研究人员提供了战略见解。
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背景Lyfgenia（Lovotibeglogene Autotemcel）是一种βA -T87Q-斑蛋白基因疗法，由含有疾病细胞疾病（SCD）的自体CD34 +细胞组成，其中含有造血性干细胞（HSC）（HSCS），该患者用BBBB305 LVV lvv sendy -bb305 lvv sendy -bb305 lvv sendy -bb305 lvv sendecode n lvv a a a a -a -t87q-globin。lyfgenia旨在一次性给药，以在患者自己的HSC中添加β-珠蛋白基因的修饰形式的功能副本。输注Lyfgenia后，转导的CD34+ HSC植入了骨髓中，并分化产生含有生物活性βA-A-T87Q-糖的红细胞，这些细胞将与α-蛋白结合以产生含有βA-T87Q-Globin（HBA-Globin（HBA T87Q））的功能性血红蛋白（HB）。HBA T87Q具有相似的氧结合亲和力和氧血红蛋白解离曲线至野生型HBA，可降低细胞内总血红蛋白S（HBS）水平，并旨在在空间上抑制HBS的聚合，从而限制了红细胞的镰刀（1）。调节状态FDA批准的指示：Lyfgenia是一种基于自体造血干细胞基因疗法，用于治疗12岁或以上患有镰状细胞疾病的患者和血管熟悉事件的病史（1）。使用的局限性：在与Lyfgenia进行治疗后，患有α-丘陵性特征（-α3.7/-α3.7）的患者可能患有贫血异常发育不良的贫血，可能需要慢性红细胞输血。lyfgenia尚未研究（1）。
定期使用 Clustered
β 血红蛋白病，如镰状细胞病 (SCD) 和 β 地中海贫血，其特征是血红蛋白亚基 β 基因 (HBB) 的不同突变。这些疾病的表型表现和严重程度各不相同，更严重的表现会导致输血依赖以及感染和铁过载等相关并发症。β 血红蛋白病症状在出生后迅速恶化，因为胎儿血红蛋白 (HbF) 水平开始下降。为了扭转这种下降趋势，目前的治疗计划通常涉及使用羟基脲等药物来提高 HbF 的表达水平。然而，这些治疗只能产生短暂的效果，必须持续使用。基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9（成簇的规律间隔的短回文重复序列 - CRISPR 相关蛋白），提供了创造新疗法的机会，这些疗法可以提高 HbF 表达并可能产生永久性影响。已确定两个基因靶点可显著增加 HbF 蛋白表达，即 B 细胞淋巴瘤/白血病 11A 基因 (BCL11A) 和γ 珠蛋白基因的启动子区 (HBG1/2)。为了区分 BCL11A 和 HBG1/2 编辑的有效性，我们进行了一项荟萃分析，首先根据搜索词“β-地中海贫血”、“beta-thal”、“镰状细胞病”、“SCD”和“CRISPR”确定了 119 项可纳入的研究。根据排除和纳入标准，我们对 2018 年至 2021 年纳入研究的 8 项经过同行评审的已发表研究进行了分析。森林图是使用 R（版本 4.1.2）生成的。初步比较分析表明，与 BCL11A 相比，HBG1/2 对诱导 HbF 表达的影响显著 (p < 0.01) 更大。
基因工程的现象学研究
CRISPR 及其应用 目前，CRISPR 是基因工程领域的一项革命性实践，由于其在生物医学研究中的长期影响尚不确定，因此主要局限于临床研究。CRISPR 是成簇的规律间隔回文重复序列的缩写，是一种基因编辑技术，可让研究人员纠正基因组中的错误。该过程可以快速、廉价且相对精确地打开或关闭细胞和生物体中的基因（Redman，2014）。然而，虽然这个概念看似简单，但执行起来却要复杂得多。例如，研究人员最近尝试编辑影响血细胞并且最常与镰状细胞性贫血相关的 β 珠蛋白 (HBB) 基因。他们使用 CRISPR/Cas9 作为“分子剪刀”，以 HBB 为目标切割单链 DNA 的特定部分，从而创建没有突变的基因的纠正副本。在研究人员尝试编辑的 86 个胚胎中，只有 4 个成功了。研究人员还发现，分子剪刀剪断了研究人员从未打算触及的其他基因（Saey，2015）。除了雷德曼的研究，她还强调，临床研究已经证明了 CRISPR 能够修复小鼠体内有缺陷的 DNA，从而有效治愈它们的遗传疾病。这一成功表明，在人类胚胎中进行类似修改的潜力。除了纠正基因突变外，CRISPR 还被用于各种临床应用，包括用于治疗癌症和其他疾病（如杜氏肌营养不良症 (DMD) 和血红蛋白病）的基因疗法（雷德曼，2014）。虽然 CRISPR 前景广阔，但也存在重大风险。CRISPR 的意外后果
lyfgenia®（lovotibeglogene autotemcel）
严重影响的患者可能会经历多种并发症，例如由于小周围障碍物（Vaso-Occlyclusive Carlisis [voc]；镰状细胞危机），急性疾病，急性胸部综合征（ACS;与肺炎症状的急性症状）有关，由于小血管造成的疾病（VOS-cocle危机），反复发生的急性疼痛（VOE）反复急性疼痛（VOE）（VOES），可能是症状，刺激性症状。骨骼，肾脏，心脏，肝脏和肺部或导致严重的感染并发症，例如功能性低下和早亡。治疗包括控制并发症，缓解疼痛，防止感染并最大程度地减少器官损伤的措施。标准药理治疗包括药物，例如羟基脲（HYDEREA），镇痛药和输血。造血干细胞移植适当的供体患者，直到基因治疗的发展为止一直是治愈的选择。基因疗法现在为没有愿意HLA匹配的家庭捐助者的严重镰状细胞疾病的成员提供治疗选择。食品药物管理局（FDA）批准的适应症：•Lyfgenia是一种自体造血干细胞基因疗法，用于治疗12岁或以上患有镰状细胞疾病的患者和血管合作术的病史。lyfgenia使用过体内慢病毒载体基因疗法，该疗法通过通过BB305 LVV。HBAT87Q具有相似的氧气 -输注Lyfgenia后，转导的CD34+ HSC植入了骨髓中并分化以产生含有生物活性βA-T87Q-珠蛋白的红细胞，该细胞将与α-蛋白结合起来，从而产生含有βA-T87Q-球蛋白（HBAT87Q）的功能性HB。
针对镰状细胞病的基因组编辑：还该纠正了吗？
镰状细胞疾病（SCD）是一种遗传性血液疾病，这是由于β-珠蛋白基因（HBB）的单点突变导致了多个系统的表现，并且会影响全球数百万的人。疾病的单基质和自体造血干细胞（HSC）的可用性使这种疾病成为基因修饰策略的理想候选者。值得注意的是，在过去的十年中进行的基因疗法和基因组编辑领域的显着进步使得有可能制定多种SCD治疗的策略。这些治疗方法是第一个基于对患者特定，有效且安全的选择有望纠正引起疾病的突变的。，研究了利用指向同源性修复途径的基因编辑方法，但是很快，他们在静止的HSC中有限的效率有限，从而遏制了其更广泛的发展。另一方面，许多关于球蛋白基因调节的研究，导致基于核酸酶介导的HBG抑制剂元素的靶向靶向胎儿γ-蛋白基因（HBG）的重新激活的几种基因组编辑策略。尽管这些策略的效率似乎在临床前和临床研究中得到了证实，但对这些修改的长期后果知之甚少。此外，必须考虑基于核酸酶的策略的潜在遗传毒性，尤其是在与高靶向速率相关时。最近引入无核酸酶基因组编辑技术带来了SCD基因校正策略的潜力，SCD基因校正也可能具有与HBG相比 - 重新激活的策略。在这篇综述中，我们讨论了基因组编辑策略的最新进展，以纠正引起SCD的突变，以试图概括当前可用的有前途的策略及其相对优势和劣势。
zynteglo®（betibeglogene autotemcel）
β-丘脑贫血是一种遗传性血液疾病，可通过β-珠蛋白亚基的突变导致血液中正常血红蛋白和红细胞的降低，从而导致体内氧气递送不足。降低的红细胞水平会导致许多健康问题，包括头晕，弱点，疲劳，骨异常和更严重的并发症。依赖于β-地中海贫血是该疾病的最严重形式，通常需要终身红细胞输血（通常每2至5周一次）作为标准治疗过程。这些常规输血可能与自己的多种健康并发症有关，包括由于体内铁的过多而导致心脏，肝脏和其他器官的问题。Zynteglo于2022年8月17日获得FDA的批准，用于治疗需要常规血细胞（RBC）输血的成年和儿科患者。该产品仅用于单个静脉内给药；尚未评估Zynteglo的重复给药及其用于治疗其他适应症的使用。Zynteglo gene therapy involves inserting a copy of a functional copy of the human beta-globin (HBB) gene into a patient's hematopoietic stem cells outside of the body using a lentiviral vector and then transplanting the modified stem cells back into the patient's blood stream, with the aim that the functional HBB gene will result in normal beta-globin protein expression.慢病毒因子，因为它们能够接受插入和复杂的DNA序列。在基因置换疗法中使用自体干细胞可消除对兼容的干细胞供体的需求，该干细胞供体限制了个体接受同种异体SCT的能力。食品和药物管理局（FDA）批准的指示：
镰状细胞病：全球和国家举措的比较视角
镰状细胞病 (SCD) 是一种遗传性疾病，由血红蛋白的 b 珠蛋白链突变引起，导致红细胞异常、剧烈疼痛、贫血、器官损伤和感染风险增加。该病以常染色体隐性方式遗传，主要影响疟疾发病率高的地区，如撒哈拉以南非洲、中东和印度次大陆。治疗包括输血、羟基脲、叶酸、铁螯合剂和造血干细胞移植 (HSCT)，这是唯一的治愈方法，但受供体兼容性限制。综合医疗管理 (CHCM) 强调患者教育、营养、预防性抗生素和早期干预，以降低发病率并改善生活质量。镰状细胞病给全球带来了沉重的健康负担，尤其是在医疗保健有限的地区，是儿童死亡率的重要原因。在撒哈拉以南非洲、印度和中东，镰状细胞病很普遍，每年约有 30 万名婴儿出生时患有这种疾病。在美国，约有 100,000 人受到影响，其中主要是非裔美国人。尼日利亚的国家镰状细胞病控制计划和印度的国家镰状细胞性贫血根除计划等国家举措旨在通过早期筛查、公共教育和增强医疗保健服务来改善治疗效果。WHO、GSCDN 和 SCDC 的全球努力侧重于战略政策、宣传和国际合作，以改善护理并降低死亡率。实施 SCD 预防计划的挑战包括需要进行广泛的基因筛查、健全的医疗保健基础设施以及克服文化耻辱。全球南北之间的研究资金差异进一步阻碍了进步。未来的研究途径包括基因编辑技术、改善产前诊断、加强新生儿筛查、了解基因修饰剂、开发新药剂以及优化干细胞移植。研究人员、医疗保健提供者、政策制定者和患者权益团体之间的协作努力对于将研究转化为实际应用至关重要，确保 SCD 预防和治疗方面取得可获得、有效和公平的进步。
开发蛇头鱼（Channa Striata）白蛋白提取物胶囊。
摘要。低珠蛋白血症是严重疾病的重要指标，与住院患者的死亡率风险有关。口服鱼类白蛋白通常用于缓解健康问题。 不幸的是，可用的液体白蛋白制剂继承了一种令人难以置信的强烈可变气味。 这项实验研究的目的是使用蛇头提取物来开发白蛋白胶囊来解决这些问题。 一个完全随机设计的阶乘用于运行实验。 使用水蒸汽技术在50 O C下从当地的新鲜蛇头（Channa Striata）中提取白蛋白，持续60分钟。 将提取物分别以10％，20％和30％的浓度作为赋形剂冻结，借助葡萄糖，葡萄糖和淀粉形成粉末。 将所获得的团聚物粉碎并转移到明胶硬胶囊壳中。 最终产品中未发现腥味。 赋形剂类型及其浓度与粉末的白蛋白含量显着相关（p <0.05）。 鱼白蛋白提取物的冻干使白蛋白含量增加了大约五到七次。 通过将30％葡萄糖作为赋形剂含有30％的葡萄糖，获得了粉末中最高的白蛋白含量（9.77 g DL -1）。 将鱼白蛋白胶囊存储一个月增加了微生物的数量，但是，胶囊的微生物质量标准不超过微生物质量标准。 关键词：Channa，赋形剂，低藻蛋白血症，传统医学。 简介。口服鱼类白蛋白通常用于缓解健康问题。不幸的是，可用的液体白蛋白制剂继承了一种令人难以置信的强烈可变气味。这项实验研究的目的是使用蛇头提取物来开发白蛋白胶囊来解决这些问题。一个完全随机设计的阶乘用于运行实验。使用水蒸汽技术在50 O C下从当地的新鲜蛇头（Channa Striata）中提取白蛋白，持续60分钟。将提取物分别以10％，20％和30％的浓度作为赋形剂冻结，借助葡萄糖，葡萄糖和淀粉形成粉末。将所获得的团聚物粉碎并转移到明胶硬胶囊壳中。最终产品中未发现腥味。赋形剂类型及其浓度与粉末的白蛋白含量显着相关（p <0.05）。鱼白蛋白提取物的冻干使白蛋白含量增加了大约五到七次。通过将30％葡萄糖作为赋形剂含有30％的葡萄糖，获得了粉末中最高的白蛋白含量（9.77 g DL -1）。将鱼白蛋白胶囊存储一个月增加了微生物的数量，但是，胶囊的微生物质量标准不超过微生物质量标准。关键词：Channa，赋形剂，低藻蛋白血症，传统医学。简介。血浆蛋白的约50％由白蛋白组成，在人类代谢中具有重要作用。白蛋白的主要作用是维持血管室中的肿瘤压力，该隔室约占胶体渗透压的80％。白蛋白还充当脂肪酸，激素和钙代谢的关键化合物的载体。此外，它还有助于酸基平衡（Gounden等，2022）。住院的患者和重症患者很可能患有低al白血症。低珠蛋白血症与住院患者的死亡风险高相关。与患有正常白蛋白水平的患者相比，住院时患有低钙血症的住院患者的死亡风险更高（Jellinge et al 2014; Akirov et al，2017; Gonden et al 2017; Gounden et al 2022）。增加血清白蛋白水平对于降低死亡风险至关重要（Akirov等，2017）。一种治疗低藻症的常见方法是口服白蛋白。口服白蛋白配方通常以鱼白蛋白提取物，鱼粉或配方食品的形式制备，或用鱼作为活性成分补充的食品。不幸的是，鱼类提取物具有非常强烈的不良气味，保质期非常短，需要冷冻存储以进行分发和长期使用。这些降低了产品在市场上的可接受性。白蛋白对热量很敏感，因此，在口服制备的加工或开发过程中，白蛋白保留应是主要的关注点。先前的研究一直集中在改善产品的质量参数，包括使用诸如蜂蜜和姜黄素等特定成分掩盖了令人难以置信的气味（Suwita等人，2012年），以及Fish Colleder蛋白提取物粉末（Wulansari et al 2022; Yuniarti et al et al 2013）。在保留白蛋白方面的有前途的技术可能是冻干或冷冻干燥处理。该技术是开发包含敏感材料（例如蛋白质化合物）的产品的常见选择（Assegehegn等2020； Harel＆Tang