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World File Search System珠蛋白
lyfgenia®（lovotibeglogene autotemcel）
严重影响的患者可能会经历多种并发症，例如由于小周围障碍物（Vaso-Occlyclusive Carlisis [voc]；镰状细胞危机），急性疾病，急性胸部综合征（ACS;与肺炎症状的急性症状）有关，由于小血管造成的疾病（VOS-cocle危机），反复发生的急性疼痛（VOE）反复急性疼痛（VOE）（VOES），可能是症状，刺激性症状。骨骼，肾脏，心脏，肝脏和肺部或导致严重的感染并发症，例如功能性低下和早亡。治疗包括控制并发症，缓解疼痛，防止感染并最大程度地减少器官损伤的措施。标准药理治疗包括药物，例如羟基脲（HYDEREA），镇痛药和输血。造血干细胞移植适当的供体患者，直到基因治疗的发展为止一直是治愈的选择。基因疗法现在为没有愿意HLA匹配的家庭捐助者的严重镰状细胞疾病的成员提供治疗选择。食品药物管理局（FDA）批准的适应症：•Lyfgenia是一种自体造血干细胞基因疗法，用于治疗12岁或以上患有镰状细胞疾病的患者和血管核分裂事件的病史。lyfgenia使用过体内慢病毒载体基因疗法，该疗法通过通过BB305 LVV。注意：Lyfgenia只能在Lyfgenia合格的治疗中心（QTC）进行管理。CMS覆盖指南未针对此服务制定。CMS覆盖指南未针对此服务制定。输注Lyfgenia后，转导的CD34+ HSC植入了骨髓中并分化以产生含有生物活性βA-T87Q-珠蛋白的红细胞，该细胞将与α-蛋白结合起来，从而产生含有βA-T87Q-球蛋白（HBAT87Q）的功能性HB。HBAT87Q具有相似的氧结合亲和力和氧血红蛋白解离曲线至野生型HBA，可降低细胞内和总血红蛋白S（HBS）水平，并旨在抑制HBS的聚合，从而限制红细胞的小镰刀。每个Lyfgenia QTC都根据其在移植，细胞和基因治疗等领域的专业知识进行了仔细的选择。有关找到合格的治疗中心的信息，请访问https://www.lyfgenia.com/find-a-qualified-wartment-center该计划使用该计划的指导，以确定其双重产品计划成员和MASSHEALTH的医疗保险计划成员和CMS的MACEDARE ADLATICTION的覆盖范围。CMS国家承保范围确定（NCD），地方保险确定（LCD），地方覆盖范围文章（LCA）和医疗保险手册中包含的文件和Masshealth医疗必要性确定是覆盖范围确定的基础。当CMS和MassHealth不提供指导时，将使用该计划的内部开发的医疗必需指南。Point32Health按照MassHealth的覆盖标准涵盖了Lyfgenia。
thalassemia中铁超负荷引起的心脏损伤
β-thal无血症是最常见的遗传疾病，其特征是降低或不存在β-珠蛋白链合成和血红蛋白A产量（1-3）。据报道，估计全球人口的1.5％为β-丘脑贫血携带者（4）。 在来自非洲国家，印度次大陆，地中海，中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见（1-6）。 近年来，欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升，这在很大程度上归因于移民模式（7）。 β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平（8），分为非转化依赖性thalassya（NTDT）和依赖性依赖性丘脑（TDT）（TDT）。 根据一项为期10年的回顾性队列研究，英格兰TDT的死亡率为6.2％，显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2％（9）。 在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中，心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4％ - 15.1％增加到最近的研究中的26.1％ - 36.7％（10，11）。 这可能是由于生存率增加，导致合并症率更高（12，13）。 心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因，而铁超负荷仍然是一个显着的挑战（14）。 两种机制负责β-丘脑中的铁超载：由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加（15）。 TDT患者接受输血，等于平均每日摄入据报道，估计全球人口的1.5％为β-丘脑贫血携带者（4）。在来自非洲国家，印度次大陆，地中海，中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见（1-6）。近年来，欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升，这在很大程度上归因于移民模式（7）。β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平（8），分为非转化依赖性thalassya（NTDT）和依赖性依赖性丘脑（TDT）（TDT）。根据一项为期10年的回顾性队列研究，英格兰TDT的死亡率为6.2％，显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2％（9）。在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中，心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4％ - 15.1％增加到最近的研究中的26.1％ - 36.7％（10，11）。这可能是由于生存率增加，导致合并症率更高（12，13）。心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因，而铁超负荷仍然是一个显着的挑战（14）。两种机制负责β-丘脑中的铁超载：由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加（15）。TDT患者接受输血，等于平均每日摄入由于无效的红细胞产生，NTDT患者患有贫血和缺氧，从而抑制了肝素表达，从而促进了肠中铁的吸收（16，17）。此外，低水平的肝素会导致转铁蛋白的上调，从而进一步促进巨噬细胞过度释放铁（18）。
社论
改善未结合的A -Globin和非A -Globin链之间的平衡或纠正无效的红细胞。修饰的TFG-β家族受体拮抗剂，如Sotatercemp（ACE-011）和Luspatercept（ACE-536）阻止配体与ACTR-II受体结合，并随后激活SMAD4信号通路，4改善Ery-Throid Throid Cell和红细胞的产生。通过CRISPR Therapeatics成功的基因疗法实现了未结合A -Globin与非A -Globin链的异常比例，并得到了波士顿顶点药物的支持。称为CTX001的体细胞疗法使用了编辑的患者自己的造血干细胞（HSC）来刺激胎儿血红蛋白的产生。5通过XPO1抑制HSP70的细胞内局部局部局部局部可能会合并这两个治疗目标。几条证据表明，红细胞使用分子伴侣在红细胞发育过程中对不稳定的过量A -Glo- bin链分割，6-8，因此，靶向这种伴侣的靶向时，当过量的globobin tetramer会累积时，靶向这种伴侣可能在β -tha -thaplamasemia中有用。许多组指出，分子伴侣HSP70在红细胞9-11中积聚至高水平，对于简化胚芽成熟很重要。11正常的人红细胞成熟需要在成熟后期的caspase-3瞬时激活，以防止过度的红细胞生产。激活的胱天蛋白酶可以切割GATA-1，从而导致成熟停滞和/或凋亡。12 Ribeil等。 14 GATA-1不再受到保护，导致末期成熟停滞和凋亡。12 Ribeil等。14 GATA-1不再受到保护，导致末期成熟停滞和凋亡。表明EPO会导致HSP70转移到核中，结合GATA-1并保护其免受caspase-3裂解。相反，在EPO剥夺期间，HSP70被排除在细胞核中，而GATA-1被cas-pase-3裂解，导致凋亡死亡。13因此，HSP70的细胞内位置的改变似乎在红细胞生存力中起关键作用（图1）。在β-丘脑贫血中观察到的无效性红细胞生成的特征是在多染色体阶段加速了红细胞分化，成熟停滞和凋亡。在人β-thal虫蛋白粒细胞的成熟过程中，HSP70直接通过过量的游离A-格珠蛋白链直接在细胞质中螯合（图1）。核定靶向的HSP70突变体或caspase-3-无分解的GATA-1突变体恢复了β-thal核阿无血成红细胞的终末成熟。14在Haematologica，Guillem等。3跟进这种机制，以表明导出蛋白1（XPO1）调节在正常条件下HSP70在红细胞中的HSP70的核质质位置。Guillem等。证实，用XPO1抑制剂KPT-251治疗红细胞增加了HSP70的核水平，从caspase-3裂解中救出了GATA1，并改善了末端红细胞原理（图1）。尽管使用核出口的选择性抑制剂（SINE）用于治疗淋巴瘤和多骨髓瘤
一种重写γ-球蛋白启动子并将胎儿血红蛋白重新激活的主要编辑策略
1。Frangoul，H。等。exagamglogene自动赛，用于严重的镰状细胞疾病。n Engl J Med 390，1649–1662（2024）。2。忘记，B。G。胎儿血红蛋白的遗传持久性的分子基础。ann。N. Y. Acad。 SCI。 850，38–44（1998）。 3。 Wienert，B。等。 KLF1在英国HPFH中驱动胎儿血红蛋白的表达。 血液130，803–807（2017）。 4。 Wienert，B。等。 编辑基因组，以引入与胎儿球蛋白增加有关的有益天然发生的突变。 NAT COMUM 6，7085（2015）。 5。 Martyn，G。E.等。 近端启动子中的自然调节突变通过创建从头GATA1部位来提高胎儿球蛋白表达。 血液133，852–856（2019）。 6。 Martyn，G。E.等。 自然调节突变通过破坏BCL11A或ZBTB7A结合来提升胎儿球蛋白基因。 nat Genet 50，498–503（2018）。 7。 Frati，G。等。 CRISPR-CAS9治疗镰状细胞病的安全性和功效研究突出了特异性疾病的反应。 mol ther s1525-0016（24）00470–2（2024）doi：10.1016/j.ymthe.2024.07.015。 8。 Anzalone，A。V。等。 搜索和重新固定基因组编辑，无需双链断裂或供体DNA。 自然576，149–157（2019）。 9。 Coleman，M。B.等。 am。 J. Hematol。 42，186–190（1993）。 10。 Chen，P。J.等。N. Y. Acad。SCI。 850，38–44（1998）。 3。 Wienert，B。等。 KLF1在英国HPFH中驱动胎儿血红蛋白的表达。 血液130，803–807（2017）。 4。 Wienert，B。等。 编辑基因组，以引入与胎儿球蛋白增加有关的有益天然发生的突变。 NAT COMUM 6，7085（2015）。 5。 Martyn，G。E.等。 近端启动子中的自然调节突变通过创建从头GATA1部位来提高胎儿球蛋白表达。 血液133，852–856（2019）。 6。 Martyn，G。E.等。 自然调节突变通过破坏BCL11A或ZBTB7A结合来提升胎儿球蛋白基因。 nat Genet 50，498–503（2018）。 7。 Frati，G。等。 CRISPR-CAS9治疗镰状细胞病的安全性和功效研究突出了特异性疾病的反应。 mol ther s1525-0016（24）00470–2（2024）doi：10.1016/j.ymthe.2024.07.015。 8。 Anzalone，A。V。等。 搜索和重新固定基因组编辑，无需双链断裂或供体DNA。 自然576，149–157（2019）。 9。 Coleman，M。B.等。 am。 J. Hematol。 42，186–190（1993）。 10。 Chen，P。J.等。SCI。850，38–44（1998）。 3。 Wienert，B。等。 KLF1在英国HPFH中驱动胎儿血红蛋白的表达。 血液130，803–807（2017）。 4。 Wienert，B。等。 编辑基因组，以引入与胎儿球蛋白增加有关的有益天然发生的突变。 NAT COMUM 6，7085（2015）。 5。 Martyn，G。E.等。 近端启动子中的自然调节突变通过创建从头GATA1部位来提高胎儿球蛋白表达。 血液133，852–856（2019）。 6。 Martyn，G。E.等。 自然调节突变通过破坏BCL11A或ZBTB7A结合来提升胎儿球蛋白基因。 nat Genet 50，498–503（2018）。 7。 Frati，G。等。 CRISPR-CAS9治疗镰状细胞病的安全性和功效研究突出了特异性疾病的反应。 mol ther s1525-0016（24）00470–2（2024）doi：10.1016/j.ymthe.2024.07.015。 8。 Anzalone，A。V。等。 搜索和重新固定基因组编辑，无需双链断裂或供体DNA。 自然576，149–157（2019）。 9。 Coleman，M。B.等。 am。 J. Hematol。 42，186–190（1993）。 10。 Chen，P。J.等。850，38–44（1998）。3。Wienert，B。等。 KLF1在英国HPFH中驱动胎儿血红蛋白的表达。 血液130，803–807（2017）。 4。 Wienert，B。等。 编辑基因组，以引入与胎儿球蛋白增加有关的有益天然发生的突变。 NAT COMUM 6，7085（2015）。 5。 Martyn，G。E.等。 近端启动子中的自然调节突变通过创建从头GATA1部位来提高胎儿球蛋白表达。 血液133，852–856（2019）。 6。 Martyn，G。E.等。 自然调节突变通过破坏BCL11A或ZBTB7A结合来提升胎儿球蛋白基因。 nat Genet 50，498–503（2018）。 7。 Frati，G。等。 CRISPR-CAS9治疗镰状细胞病的安全性和功效研究突出了特异性疾病的反应。 mol ther s1525-0016（24）00470–2（2024）doi：10.1016/j.ymthe.2024.07.015。 8。 Anzalone，A。V。等。 搜索和重新固定基因组编辑，无需双链断裂或供体DNA。 自然576，149–157（2019）。 9。 Coleman，M。B.等。 am。 J. Hematol。 42，186–190（1993）。 10。 Chen，P。J.等。Wienert，B。等。KLF1在英国HPFH中驱动胎儿血红蛋白的表达。血液130，803–807（2017）。4。Wienert，B。等。 编辑基因组，以引入与胎儿球蛋白增加有关的有益天然发生的突变。 NAT COMUM 6，7085（2015）。 5。 Martyn，G。E.等。 近端启动子中的自然调节突变通过创建从头GATA1部位来提高胎儿球蛋白表达。 血液133，852–856（2019）。 6。 Martyn，G。E.等。 自然调节突变通过破坏BCL11A或ZBTB7A结合来提升胎儿球蛋白基因。 nat Genet 50，498–503（2018）。 7。 Frati，G。等。 CRISPR-CAS9治疗镰状细胞病的安全性和功效研究突出了特异性疾病的反应。 mol ther s1525-0016（24）00470–2（2024）doi：10.1016/j.ymthe.2024.07.015。 8。 Anzalone，A。V。等。 搜索和重新固定基因组编辑，无需双链断裂或供体DNA。 自然576，149–157（2019）。 9。 Coleman，M。B.等。 am。 J. Hematol。 42，186–190（1993）。 10。 Chen，P。J.等。Wienert，B。等。编辑基因组，以引入与胎儿球蛋白增加有关的有益天然发生的突变。NAT COMUM 6，7085（2015）。 5。 Martyn，G。E.等。 近端启动子中的自然调节突变通过创建从头GATA1部位来提高胎儿球蛋白表达。 血液133，852–856（2019）。 6。 Martyn，G。E.等。 自然调节突变通过破坏BCL11A或ZBTB7A结合来提升胎儿球蛋白基因。 nat Genet 50，498–503（2018）。 7。 Frati，G。等。 CRISPR-CAS9治疗镰状细胞病的安全性和功效研究突出了特异性疾病的反应。 mol ther s1525-0016（24）00470–2（2024）doi：10.1016/j.ymthe.2024.07.015。 8。 Anzalone，A。V。等。 搜索和重新固定基因组编辑，无需双链断裂或供体DNA。 自然576，149–157（2019）。 9。 Coleman，M。B.等。 am。 J. Hematol。 42，186–190（1993）。 10。 Chen，P。J.等。NAT COMUM 6，7085（2015）。5。Martyn，G。E.等。近端启动子中的自然调节突变通过创建从头GATA1部位来提高胎儿球蛋白表达。血液133，852–856（2019）。6。Martyn，G。E.等。自然调节突变通过破坏BCL11A或ZBTB7A结合来提升胎儿球蛋白基因。nat Genet 50，498–503（2018）。7。Frati，G。等。CRISPR-CAS9治疗镰状细胞病的安全性和功效研究突出了特异性疾病的反应。mol ther s1525-0016（24）00470–2（2024）doi：10.1016/j.ymthe.2024.07.015。8。Anzalone，A。V。等。搜索和重新固定基因组编辑，无需双链断裂或供体DNA。自然576，149–157（2019）。9。Coleman，M。B.等。am。J. Hematol。42，186–190（1993）。 10。 Chen，P。J.等。42，186–190（1993）。10。Chen，P。J.等。Chen，P。J.等。g伽玛A伽马（β+）胎儿血红蛋白的遗传持久性：g伽玛-158 c-> t在顺式中与-175 t-> c c gamma-lobin基因的突变会导致G Gama-- gamma基因的增加导致G Gama-Globobin的增加。通过操纵细胞决定因素的编辑结果来增强质量编辑系统。Cell 184，5635-5652.E29（2021）。 11。 Ravi，N。S.等。 通过CRISPR基础编辑来识别新型HPFH样突变，从而提高了胎儿血红蛋白的表达。 Elife 11，E65421（2022）。 12。 Kim，H。K.等。 预测人类细胞中主要编辑指南RNA的效率。 nat Biotechnol（2020）doi：10.1038/s41587-020-0677-y。 13。 Nelson，J。W.等。 设计的Pegrnas提高了主要的编辑效率。 NAT生物技术40，402–410（2022）。 14。 Habib，O.，Habib，G.，Hwang，G.-H。 ＆Bae，S。人类胚胎干细胞中主要编辑结果的全面分析。 核酸Res 50，1187–1197（2022）。 15。 Lee，J。等。 prime用真正的cas9 nickases编辑最大程度地减少了不需要的indels。 nat Commun 14，1786（2023）。 16。 Antoniou，P。等。 基础编辑介导的γ-球蛋白顺式调节元件的解剖，用于胎儿血红蛋白表达的治疗重新激活。 nat Commun 13，6618（2022）。 17。 Pavani，G。等。 通过人类造血干细胞中α-珠蛋白基因座的CRISPR/CAS9编辑对β-丘脑的抗性。 血液Adv 5，1137–1153（2021）。 18。Cell 184，5635-5652.E29（2021）。11。Ravi，N。S.等。 通过CRISPR基础编辑来识别新型HPFH样突变，从而提高了胎儿血红蛋白的表达。 Elife 11，E65421（2022）。 12。 Kim，H。K.等。 预测人类细胞中主要编辑指南RNA的效率。 nat Biotechnol（2020）doi：10.1038/s41587-020-0677-y。 13。 Nelson，J。W.等。 设计的Pegrnas提高了主要的编辑效率。 NAT生物技术40，402–410（2022）。 14。 Habib，O.，Habib，G.，Hwang，G.-H。 ＆Bae，S。人类胚胎干细胞中主要编辑结果的全面分析。 核酸Res 50，1187–1197（2022）。 15。 Lee，J。等。 prime用真正的cas9 nickases编辑最大程度地减少了不需要的indels。 nat Commun 14，1786（2023）。 16。 Antoniou，P。等。 基础编辑介导的γ-球蛋白顺式调节元件的解剖，用于胎儿血红蛋白表达的治疗重新激活。 nat Commun 13，6618（2022）。 17。 Pavani，G。等。 通过人类造血干细胞中α-珠蛋白基因座的CRISPR/CAS9编辑对β-丘脑的抗性。 血液Adv 5，1137–1153（2021）。 18。Ravi，N。S.等。通过CRISPR基础编辑来识别新型HPFH样突变，从而提高了胎儿血红蛋白的表达。Elife 11，E65421（2022）。12。Kim，H。K.等。 预测人类细胞中主要编辑指南RNA的效率。 nat Biotechnol（2020）doi：10.1038/s41587-020-0677-y。 13。 Nelson，J。W.等。 设计的Pegrnas提高了主要的编辑效率。 NAT生物技术40，402–410（2022）。 14。 Habib，O.，Habib，G.，Hwang，G.-H。 ＆Bae，S。人类胚胎干细胞中主要编辑结果的全面分析。 核酸Res 50，1187–1197（2022）。 15。 Lee，J。等。 prime用真正的cas9 nickases编辑最大程度地减少了不需要的indels。 nat Commun 14，1786（2023）。 16。 Antoniou，P。等。 基础编辑介导的γ-球蛋白顺式调节元件的解剖，用于胎儿血红蛋白表达的治疗重新激活。 nat Commun 13，6618（2022）。 17。 Pavani，G。等。 通过人类造血干细胞中α-珠蛋白基因座的CRISPR/CAS9编辑对β-丘脑的抗性。 血液Adv 5，1137–1153（2021）。 18。Kim，H。K.等。预测人类细胞中主要编辑指南RNA的效率。nat Biotechnol（2020）doi：10.1038/s41587-020-0677-y。13。Nelson，J。W.等。设计的Pegrnas提高了主要的编辑效率。NAT生物技术40，402–410（2022）。14。Habib，O.，Habib，G.，Hwang，G.-H。 ＆Bae，S。人类胚胎干细胞中主要编辑结果的全面分析。 核酸Res 50，1187–1197（2022）。 15。 Lee，J。等。 prime用真正的cas9 nickases编辑最大程度地减少了不需要的indels。 nat Commun 14，1786（2023）。 16。 Antoniou，P。等。 基础编辑介导的γ-球蛋白顺式调节元件的解剖，用于胎儿血红蛋白表达的治疗重新激活。 nat Commun 13，6618（2022）。 17。 Pavani，G。等。 通过人类造血干细胞中α-珠蛋白基因座的CRISPR/CAS9编辑对β-丘脑的抗性。 血液Adv 5，1137–1153（2021）。 18。Habib，O.，Habib，G.，Hwang，G.-H。 ＆Bae，S。人类胚胎干细胞中主要编辑结果的全面分析。核酸Res 50，1187–1197（2022）。15。Lee，J。等。 prime用真正的cas9 nickases编辑最大程度地减少了不需要的indels。 nat Commun 14，1786（2023）。 16。 Antoniou，P。等。 基础编辑介导的γ-球蛋白顺式调节元件的解剖，用于胎儿血红蛋白表达的治疗重新激活。 nat Commun 13，6618（2022）。 17。 Pavani，G。等。 通过人类造血干细胞中α-珠蛋白基因座的CRISPR/CAS9编辑对β-丘脑的抗性。 血液Adv 5，1137–1153（2021）。 18。Lee，J。等。prime用真正的cas9 nickases编辑最大程度地减少了不需要的indels。nat Commun 14，1786（2023）。16。Antoniou，P。等。基础编辑介导的γ-球蛋白顺式调节元件的解剖，用于胎儿血红蛋白表达的治疗重新激活。nat Commun 13，6618（2022）。17。Pavani，G。等。通过人类造血干细胞中α-珠蛋白基因座的CRISPR/CAS9编辑对β-丘脑的抗性。血液Adv 5，1137–1153（2021）。18。Everette，K。A.等。在体内造血干细胞的体内质量编辑促进小鼠植入后镰状细胞疾病表型。nat Biomed Eng 7，616–628（2023）。19。Peterka，M。等。利用DSB修复以促进有效的同源性依赖性和 - 独立的质量编辑。nat Commun 13，1240（2022）。20。Magnani，A。等。对镰状细胞疾病的同种异体移植后混合嵌合体患者进行了广泛的多系数分析：对基因治疗的造血和植入阈值的见解。Haematologica 105，1240–1247（2020）。21。Sun，Y。等。 在小鼠中耐用基因校正的肺部干细胞的体内编辑。 科学384，1196–1202（2024）。 22。 Doman，J。L.等。 噬菌体辅助进化和蛋白质工程产生紧凑，有效的主要编辑者。 单元格186，3983-4002.E26（2023）。 23。 Wimberger，S。等。 同时抑制DNA-PK和POLθ提高了基因组编辑的整合效率和精度。 nat Commun 14，4761（2023）。 24。 Yan，J。等。 用内源性的小RNA结合蛋白改善原始编辑。 自然628，639–647（2024）。 25。 Levesque，S.，Cosentino，A.，Verma，A.，Genovese，P。＆Bauer，D。E.通过调节核苷酸代谢，增强造血干和祖细胞中的质量编辑。 nat Biotechnol（2024）doi：10.1038/s41587-024-02266-4。 26。 核酸res。Sun，Y。等。在小鼠中耐用基因校正的肺部干细胞的体内编辑。 科学384，1196–1202（2024）。 22。 Doman，J。L.等。 噬菌体辅助进化和蛋白质工程产生紧凑，有效的主要编辑者。 单元格186，3983-4002.E26（2023）。 23。 Wimberger，S。等。 同时抑制DNA-PK和POLθ提高了基因组编辑的整合效率和精度。 nat Commun 14，4761（2023）。 24。 Yan，J。等。 用内源性的小RNA结合蛋白改善原始编辑。 自然628，639–647（2024）。 25。 Levesque，S.，Cosentino，A.，Verma，A.，Genovese，P。＆Bauer，D。E.通过调节核苷酸代谢，增强造血干和祖细胞中的质量编辑。 nat Biotechnol（2024）doi：10.1038/s41587-024-02266-4。 26。 核酸res。在小鼠中耐用基因校正的肺部干细胞的体内编辑。科学384，1196–1202（2024）。22。Doman，J。L.等。噬菌体辅助进化和蛋白质工程产生紧凑，有效的主要编辑者。单元格186，3983-4002.E26（2023）。23。Wimberger，S。等。同时抑制DNA-PK和POLθ提高了基因组编辑的整合效率和精度。nat Commun 14，4761（2023）。24。Yan，J。等。 用内源性的小RNA结合蛋白改善原始编辑。 自然628，639–647（2024）。 25。 Levesque，S.，Cosentino，A.，Verma，A.，Genovese，P。＆Bauer，D。E.通过调节核苷酸代谢，增强造血干和祖细胞中的质量编辑。 nat Biotechnol（2024）doi：10.1038/s41587-024-02266-4。 26。 核酸res。Yan，J。等。用内源性的小RNA结合蛋白改善原始编辑。自然628，639–647（2024）。25。Levesque，S.，Cosentino，A.，Verma，A.，Genovese，P。＆Bauer，D。E.通过调节核苷酸代谢，增强造血干和祖细胞中的质量编辑。nat Biotechnol（2024）doi：10.1038/s41587-024-02266-4。26。核酸res。Brinkman，E。K.，Chen，T.，Amendola，M。＆Van Steensel，B。通过序列痕量分解对基因组编辑的易于定量评估。42，E168（2014）。 27。 Brusson，M。等。 新型的慢病毒载体，用于结合基因添加和基因沉默策略的镰状细胞疾病基因治疗。 mol the核酸32，229–246（2023）。 28。 Gaudelli，N。M.等。 腺嘌呤基础编辑者的定向演变，活动增加和42，E168（2014）。27。Brusson，M。等。 新型的慢病毒载体，用于结合基因添加和基因沉默策略的镰状细胞疾病基因治疗。 mol the核酸32，229–246（2023）。 28。 Gaudelli，N。M.等。 腺嘌呤基础编辑者的定向演变，活动增加和Brusson，M。等。新型的慢病毒载体，用于结合基因添加和基因沉默策略的镰状细胞疾病基因治疗。mol the核酸32，229–246（2023）。28。Gaudelli，N。M.等。腺嘌呤基础编辑者的定向演变，活动增加和
crispr/cas9介导的VPREB1基因的敲除在骨髓瘤细胞中诱导细胞毒性作用
在过去的十年中，由于开发了可以在一线或复发阶段使用的新疗法策略，因此对MM的处理已更改[1]。目前，六种不同的药物，即烷基剂，类固醇，蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和单克隆抗体用于不同的治疗方案，要么是双次，三倍，三胞胎，也可以将其结合到自动型茎细胞替代型（2）[2] [2]尽管有不同的治疗方案的可用性，但患者表现出良好的反应，某些情况显示复发。与接受化学治疗剂的患者相比，接受造血干细胞移植的患者观察到的生存率更好[3]。强烈需要为MM患者开发新的治疗方法以改善治疗结果。基因编辑最近在实验水平上尝试治疗包括血液恶性肿瘤在内的恶性疾病[4]。簇状的常规间隔短篇小学重复重复序列（CRISPR-CAS9）是细菌和相关生物的辅助免疫系统。CRISPR-CAS9由编程的单链引导RNA“ SGRNA”和Cas9核酸内切酶组成，该核酸酶在序列特异性位点生成双链DNA断裂（DSB）[5]。基因组的修饰是通过不同的方法进行的，例如：通过非同源末端连接（NHEJ）或同源性修复（HDR）路径的插入或缺失小序列“ indels” [5-7]。蛋白质由位于Chr22：22上的VPREB1基因编码。2016年，在中国推出了使用CRISPR-Cas9介导的基因编辑的首次临床试验。评估了编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）基因敲除工程T细胞，以管理转移性非小细胞肺癌[8-10]。CRISPR/CAS9已被测试为多种血液疾病的潜在治疗，包括编辑β-丘脑中贫血中的β-珠蛋白（HBB）基因突变[11]和镰状细胞疾病中GLU6VAL突变的有效控制[12，13]。此外，通过编辑患者衍生成纤维细胞[14]的点突变[14]和出血疾病，例如新生儿自身免疫性血小板减少症和后液压减少症和后传播puransfula [15]，血液磷[16]，疾病[16]，von-wille brandbrandbrandbrandbrandbrand [17]，将这项技术用于治疗范科尼贫血。V-stet前B细胞替代光链1“ VPREB1”（也称为CD179A）蛋白质属于免疫球蛋白（IG）超家族，其分子量为16-18 kDa，由126个氨基酸组成。它在早期B细胞的表面表达，即概率和早期preb细胞[18]。该基因编码与IG-MU链相关的IOTA多肽链，以在Pre-B细胞表面形成分子复合物[19]。在B细胞分化的早期步骤中，VPREB1 /IG-MU链复合物调节Ig基因重排[20]。CD179A的结构包括一个类似IGV结构域的结构，该结构缺少正常V结构域的β（beta 7），但具有与其他蛋白质相顺序连续性的羧基末端[20]。在这个复合物中，CD179A的不完整V域CD179B与“ Lambda 5”结合使用，该“ Lambda 5”具有类似IgC域的结构，称为易于轻链的结构，称为替代轻链或伪轻链[21]。
MiNA Therapeutics 公布了针对铅镰状细胞病的新临床前数据
英国伦敦，2024 年 12 月 7 日——小分子激活 RNA (RNAa) 疗法的先驱 MiNA Therapeutics Limited 今天展示了其用于治疗镰状细胞病的主要 RNA 激活计划的新临床前数据，该计划展示了一流的活性和安全性。在圣地亚哥举行的 2024 年美国血液学会 (ASH) 年会上分享的数据也将在 2024 年 12 月 9 日太平洋标准时间下午 12:30 的海报展示会上重点介绍。MTL-HBG 是一种 RNAa 药物，旨在增加γ 珠蛋白基因 (HBG) 的转录，使镰状细胞病患者能够产生更高水平的胎儿血红蛋白 (HbF)。HbF 是一种补偿性血红蛋白，当诱导到足够的水平时，可保护镰状细胞病患者免受一系列症状的影响，包括复发性血管闭塞性危象和进行性器官损伤。 MiNA Therapeutics 首席执行官 Robert Habib 表示：“临床前数据表明 MTL-HBG 是治疗镰状细胞病的有希望的候选药物。MTL-HBG 安全诱导的胎儿血红蛋白水平强调了无需基因编辑即可预防严重症状的潜力。”“我们对这一令人信服的证据感到兴奋，这有力地支持将 MTL-HBG 推进到 IND 支持研究中。” MTL-HBG 可在体内给药，无需有害的预处理或复杂的细胞工程。MTL-HBG 包含 RNAa 有效载荷，它直接靶向 HBG 基因并封装在 NOV340 脂质体中。之前在 NOV340 脂质体中配制的 RNAa 药物已证明在非人类灵长类动物骨髓中生物分布到超过 60% 的红系祖细胞，并在临床试验中显示出初步的安全性和活性。 MiNA 预计将在 2025 年将 MTL-HBG 推进到 IND 支持研究中。海报题为“通过脂质体递送小激活 RNA 介导的 HBG 诱导用于镰状细胞病和β-地中海贫血的体内治疗”，重点介绍了 MTL-HBG 如何将人类骨髓组织来源的红系祖细胞中的 HbF 诱导为总血红蛋白 (% HbF) 的 3.6 倍。MTL-HBG 诱导的 HbF 水平超过 20%，这一阈值被广泛认为可以保护镰状细胞病患者免受血管闭塞危机的影响。红系祖细胞中的活性被证明是持久的、全细胞的和高度特异性的。MTL-HBG 在非人类灵长类动物中的体内递送已得到证实，证据是含有 HbF 的红细胞 (F 细胞) 的增加。在行业标准模型模拟中，每月服用 MTL-HBG 可使镰状细胞患者 HbF 达到 20%-30%。MTL-HBG 是 MiNA 基因医学产品组合中出现的首个候选药物。海报展示可在 MiNA 网站上找到：www.minatx.com。关于 MiNA Therapeutics MiNA Therapeutics 是小分子激活 RNA 疗法领域的领导者。利用基因激活的先天机制，小分子激活RNA疗法是一种革命性的新药物，可以恢复患者细胞的正常功能。我们正在推进一项
叉质：靶向基因递送：地点
Ravin，St.S.，Reik，A.，Liu，P.Q.，Li，L.，Wu，X，X，South，L。和Al。 （2016）。 具有灾难粒状编年史的人类中的靶标添加。 nat。 生物技术 34，424–429。 10.1038/nbt。 （2016）。 crispr/cas9在人和干细胞中的β-珠蛋白基因。 自然539，384–389。 doi：10.1038/nature2 （2017）。 基因治疗者在CD34（ +）后代和患者贫血中编辑。 贝尔摩尔。 但是。 9，1574–1588。 doi：10.15252/母亲20170750 Eyquem，J.，Mansilla-Soto，J （2017）。 自然543，113–117。 doi：10.1038/nature2 （2014）。 基因组基因组和人类重生和干细胞。 自然510，235–240。 doi：10.1038/自然 （2019）。 人类基因组编辑的造血刺激炎性疾病的细胞。 nat。 公社。 ISCIENCE 12，369–3Ravin，St.S.，Reik，A.，Liu，P.Q.，Li，L.，Wu，X，X，South，L。和Al。（2016）。具有灾难粒状编年史的人类中的靶标添加。nat。生物技术34，424–429。10.1038/nbt。（2016）。crispr/cas9在人和干细胞中的β-珠蛋白基因。自然539，384–389。doi：10.1038/nature2（2017）。基因治疗者在CD34（ +）后代和患者贫血中编辑。贝尔摩尔。但是。9，1574–1588。doi：10.15252/母亲20170750 Eyquem，J.，Mansilla-Soto，J（2017）。自然543，113–117。doi：10.1038/nature2（2014）。基因组基因组和人类重生和干细胞。自然510，235–240。doi：10.1038/自然（2019）。人类基因组编辑的造血刺激炎性疾病的细胞。nat。公社。ISCIENCE 12，369–3ISCIENCE 12，369–310：4045。 doi：10.1038/s41467-019-11962-8 Greiner，V.，Bou Puerto，R.，Liu，S.，Herbel，C.，Carmona，E。M.和Goldberg，M.S。（2019）。CRISPR介导的B细胞受体在原代人B细胞中的编辑。 doi：10.1016/j.isci.2019.01.032 Hartweger，H.，McGuire，A.T.，Horning，M.，Taylor，J.J.，Dosenovic，P.，Yost P.，Yost，D。等。 （2019）。 HIV特定的体液免疫反应由CRISPR/CAS9编辑的B细胞。 J. Exp。 Med。 216，1301–1310。 doi：10.1084/jem.20190287 Hubbard，N.，Hagin，D.，Sommer，K.，Song，Y.，Khan，I.，Clough，C。等。 （2016）。 靶向基因编辑可恢复X连锁超级IGM综合征中调节的CD40L功能。 血液127，2513–2522。 doi：10.1182/Blood-2015-11-683235 Kuo，C.Y.，Long，J.D.，Campo-Fernandez，B.，De Oliveira，S.，Cooper，A.R.，Romero，Z。等。 （2018）。 部位特异性基因编辑人类造血干细胞的X连锁性高IGM综合征。 细胞代表。 23，2606–2616。 doi：10.1016/j.celrep.2018.04.103 Laoharawee，K.，Dekelver，R.C.，Podetz-Pedersen，K.M.，Rohde，M.，Sproul，S.，Nguyen，H.O。等。 （2018）。 通过ZFN介导的体内基因组编辑中的鼠MPS II中代谢和神经疾病的剂量依赖性预防。 mol。 ther。 26，1127–1136。 doi：10.1016/j.ymthe.2018.03.002 Li，H.，Haurigot，V.，Doyon，Y.，Li，T.，Wong，S.Y.，Bhagwat，A.S。等。 （2011）。 体内基因组编辑在血友病的小鼠模型中恢复止血。 自然475，217–221。 （2007）。 nat。CRISPR介导的B细胞受体在原代人B细胞中的编辑。doi：10.1016/j.isci.2019.01.032 Hartweger，H.，McGuire，A.T.，Horning，M.，Taylor，J.J.，Dosenovic，P.，Yost P.，Yost，D。等。（2019）。HIV特定的体液免疫反应由CRISPR/CAS9编辑的B细胞。 J. Exp。 Med。 216，1301–1310。 doi：10.1084/jem.20190287 Hubbard，N.，Hagin，D.，Sommer，K.，Song，Y.，Khan，I.，Clough，C。等。 （2016）。 靶向基因编辑可恢复X连锁超级IGM综合征中调节的CD40L功能。 血液127，2513–2522。 doi：10.1182/Blood-2015-11-683235 Kuo，C.Y.，Long，J.D.，Campo-Fernandez，B.，De Oliveira，S.，Cooper，A.R.，Romero，Z。等。 （2018）。 部位特异性基因编辑人类造血干细胞的X连锁性高IGM综合征。 细胞代表。 23，2606–2616。 doi：10.1016/j.celrep.2018.04.103 Laoharawee，K.，Dekelver，R.C.，Podetz-Pedersen，K.M.，Rohde，M.，Sproul，S.，Nguyen，H.O。等。 （2018）。 通过ZFN介导的体内基因组编辑中的鼠MPS II中代谢和神经疾病的剂量依赖性预防。 mol。 ther。 26，1127–1136。 doi：10.1016/j.ymthe.2018.03.002 Li，H.，Haurigot，V.，Doyon，Y.，Li，T.，Wong，S.Y.，Bhagwat，A.S。等。 （2011）。 体内基因组编辑在血友病的小鼠模型中恢复止血。 自然475，217–221。 （2007）。 nat。HIV特定的体液免疫反应由CRISPR/CAS9编辑的B细胞。J. Exp。Med。216，1301–1310。doi：10.1084/jem.20190287 Hubbard，N.，Hagin，D.，Sommer，K.，Song，Y.，Khan，I.，Clough，C。等。（2016）。靶向基因编辑可恢复X连锁超级IGM综合征中调节的CD40L功能。血液127，2513–2522。doi：10.1182/Blood-2015-11-683235 Kuo，C.Y.，Long，J.D.，Campo-Fernandez，B.，De Oliveira，S.，Cooper，A.R.，Romero，Z。等。（2018）。部位特异性基因编辑人类造血干细胞的X连锁性高IGM综合征。细胞代表。23，2606–2616。doi：10.1016/j.celrep.2018.04.103 Laoharawee，K.，Dekelver，R.C.，Podetz-Pedersen，K.M.，Rohde，M.，Sproul，S.，Nguyen，H.O。等。（2018）。通过ZFN介导的体内基因组编辑中的鼠MPS II中代谢和神经疾病的剂量依赖性预防。mol。ther。26，1127–1136。doi：10.1016/j.ymthe.2018.03.002 Li，H.，Haurigot，V.，Doyon，Y.，Li，T.，Wong，S.Y.，Bhagwat，A.S。等。（2011）。体内基因组编辑在血友病的小鼠模型中恢复止血。自然475，217–221。（2007）。nat。doi：10.1038/nature10177伦巴多（A.使用锌纤维核酸酶和整合酶缺陷式慢病毒载体递送中的人类干细胞中的基因编辑。生物技术。25，1298–1306。doi：10.1038/nbt1353 Macleod，D.T.，Antony，J.，Martin，A.J.，Moser，R.J.，Hekele，A.，Wetzel，K.J.等。（2017）。将CD19汽车的整合到TCRα链基因座中，简化了同种异体基因编辑的CAR T细胞的产生。mol。ther。25，949–961。 doi：10.1016/j.ymthe.2017.02.005 Mo i Q. （2019）。 B细胞设计用于表达病原体特异性抗体防止感染的细胞。 SCI。 免疫。 4：AAX0644。 doi：10.1126/sciimmunol.aax0644 Ou，L.，Dekelver，R.C.，Rohde，M.，Tom，S.，Radeke，R.，St Martin，S.J。等。 （2019）。 ZFN介导的体内基因组编辑纠正了鼠hurler综合征。 mol。 ther。 27，178–187。 doi：10.1016/j.ymthe.2018.10.018 OU，L.，Przybilla，M.J.，Ahlat，O. （2020）。 高度有效的PS基因编辑系统纠正了I. mol的粘多糖含量的代谢和神经系统并发症。 ther。 28，1442–1454。 doi：10.1016/j.ymthe.2020.03.018 Rai，R.，Romito，M.，Rivers，E.，Turchiano，G.，Blattner，G.，G.，Vetharoy，W。等。 （2020）。 nat。 社区。25，949–961。doi：10.1016/j.ymthe.2017.02.005 Mo i Q.（2019）。B细胞设计用于表达病原体特异性抗体防止感染的细胞。SCI。 免疫。 4：AAX0644。 doi：10.1126/sciimmunol.aax0644 Ou，L.，Dekelver，R.C.，Rohde，M.，Tom，S.，Radeke，R.，St Martin，S.J。等。 （2019）。 ZFN介导的体内基因组编辑纠正了鼠hurler综合征。 mol。 ther。 27，178–187。 doi：10.1016/j.ymthe.2018.10.018 OU，L.，Przybilla，M.J.，Ahlat，O. （2020）。 高度有效的PS基因编辑系统纠正了I. mol的粘多糖含量的代谢和神经系统并发症。 ther。 28，1442–1454。 doi：10.1016/j.ymthe.2020.03.018 Rai，R.，Romito，M.，Rivers，E.，Turchiano，G.，Blattner，G.，G.，Vetharoy，W。等。 （2020）。 nat。 社区。SCI。免疫。4：AAX0644。doi：10.1126/sciimmunol.aax0644 Ou，L.，Dekelver，R.C.，Rohde，M.，Tom，S.，Radeke，R.，St Martin，S.J。等。（2019）。ZFN介导的体内基因组编辑纠正了鼠hurler综合征。mol。ther。27，178–187。doi：10.1016/j.ymthe.2018.10.018 OU，L.，Przybilla，M.J.，Ahlat，O.（2020）。高度有效的PS基因编辑系统纠正了I. mol的粘多糖含量的代谢和神经系统并发症。ther。28，1442–1454。doi：10.1016/j.ymthe.2020.03.018 Rai，R.，Romito，M.，Rivers，E.，Turchiano，G.，Blattner，G.，G.，Vetharoy，W。等。（2020）。nat。社区。针对人类造血干细胞的靶向基因校正，以治疗Wiskott -Aldrich综合征。11：4034。 doi：10.1038/s41467-020-17626-2 Scharenberg，S.G.，Poletto，E.，Lucot，K.L.，Colella，P.，Sheikali，A.（2020）。工程单核细胞/巨噬细胞特异性葡萄糖脑苷酶