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原创研究 131 I标记抗HER2纳米抗体用于HER2阳性乳腺癌的靶向放射性核素治疗
目的：纳米抗体的独特结构有利于开发用于核医学的放射性药物。靶向人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的纳米抗体可用作 HER2 过表达肿瘤的成像和治疗工具。在本研究中，我们旨在描述 131 I 标记的抗 HER2 纳米抗体作为 HER2 阳性乳腺癌的靶向放射性核素治疗 (TRNT) 剂的生成。方法：使用碘法用 131 I 标记抗 HER2 纳米抗体 NM-02，并评估其体外放射化学纯度和稳定性。研究了 131 I-NM-02 在正常小鼠中的药代动力学特征。评估了 131 I-NM-02 在 HER2 阳性 SKBR3 异种移植瘤中的肿瘤蓄积、生物分布和治疗潜力；以HER2阴性MB-MDA-231异种移植瘤为对照组。结果：131I-NM-02制备简便，放化纯度高，体外稳定性好。HER2阳性荷瘤小鼠肿瘤摄取明显，血液清除快，生物分布良好。131I-NM-02能显著抑制肿瘤生长，延长小鼠寿命，器官相容性好。阴性对照组中131I-NM-02在肿瘤中蓄积作用和抑瘤作用均不明显。结论：131I-NM-02有望成为HER2阳性乳腺癌靶向治疗的新工具。关键词：人表皮生长因子受体2，纳米抗体，131I，放射性核素靶向治疗
纳米靶向癌症药物的输送
引言癌症是一种致命疾病，对185个国家的全球威胁构成了全球威胁，其中有1920万新的癌症病例和990万死亡。Globocan 2020，得到了国际癌症研究机构的支持，他估计了185个国家 /地区36种癌症的癌症事件和死亡。该数据可在基于网络的基于Web的数据库的全球癌症天文台中获得。1未来的统计数据揭示了癌症新病例的急剧上升的可能性，从2020年的1920万增加到2040年的3020万。2可用于癌症的治疗选择是手术，放射治疗，化学疗法，免疫疗法，靶向治疗，激素治疗，干细胞移植和精密医学。3常规化学疗法药物受到限制，例如缺乏生物利用度和不良水溶性，由于非特异性生物分布而引起的组织毒性，缺乏靶向药物作用，循环不稳定，耐药性，耐药性和有限的细胞摄取。这些局限性导致抗癌药物的细胞毒性较小，最终的亚最佳治疗功效和患者治愈。4个靶向癌症疗法涉及用特异性抑制分子靶标的抗癌药物阻断分子靶标的，因此停止了癌症的生长和转移。靶向癌症治疗可以解决常规化疗的局限性，例如非特异性生物分布和细胞靶向。各种靶向疗法使用小分子药物，单克隆抗体和信号转导抑制剂。5酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是用于停止的纳米材料
2024; 14(12): 4701-4712. doi: 10.7150/thno.96641 研究论文 新型放射诊断 EphA2-targeti 的开发和临床前表征
促红细胞生成素生成肝细胞受体 A2 (EphA2) 是一种参与细胞间相互作用的受体酪氨酸激酶。已知它在各种肿瘤中过度表达，并且与不良预后有关。EphA2 已被提议作为治疗诊断应用的靶点。具有低纳摩尔亲和力的低分子量肽基支架已被证明是此类应用的理想选择。双环肽已成为此目的的传统肽的替代品，由于其受限性质，其亲和力可与抗体相媲美，并且与线性对应物相比具有高组织渗透性和更好的稳定性。本研究介绍了 BCY18469 的开发以及全面的体外和体内临床前评估，BCY18469 是一种新型的 EphA2 靶向双环肽放射治疗剂。方法：通过噬菌体展示鉴定 EphA2 靶向双环肽® 肽 BCY18469 并进行化学优化。 BCY18469 用 68 Ga、177 Lu 和 111 In 放射性标记。体外评估了该肽的物理化学性质、结合亲和力和内化以及特异性。分别使用 [ 68 Ga]Ga-BCY18469 和 [ 111 In]In-BCY18469 进行体内 PET/MR 和 SPECT/CT 成像研究，以及在 HT1080 和 PC-3 肿瘤携带 BALB/c nu/nu EphA2 过表达异种移植小鼠模型中注射后长达 24 小时的 [ 177 Lu]Lu-BCY18469 的生物分布。结果：靶向 EphA2 的双环肽 BCY18469 对人类和小鼠 EphA2 表现出高结合亲和力（分别为 1.9 和 3.8 nM）。 BCY18469 特异性结合并内化到表达 EphA2 的 HT1080 细胞中。成像研究显示早期时间点肿瘤富集程度高（PET/MRI 中 SUV 为 1.7 g/mL，1 小时后 SUV 为 1.2 g/mL，HT1080 异种移植），肿瘤造影剂早在 5 分钟后就已存在，并且肾脏介导清除。生物分布研究显示早期肿瘤摄取率高（1 小时后 19.5 ± 3.5 %ID/g，HT1080 异种移植），SPECT/CT 成像进一步证实了这些发现（1 小时后 5.7 ± 1.5 %ID/g，PC-3 异种移植）。结论：BCY18469 表现出高亲和力、对 EphA2 的特异性靶向性、良好的生物分布特性和通过肾脏途径清除。这些发现强调了双环肽在推进放射治疗诊断方法中潜在的重要作用，并鼓励进一步的转化研究。
使用 CDX 修饰的壳聚糖纳米粒子向大脑进行靶向基因输送
摘要简介：具有严格控制活性的血脑屏障参与生物活性分子从血液到大脑的协调转移。在不同的传递方法中，基因传递被认为是治疗多种神经系统疾病的有前途的策略。由于缺乏合适的载体，外源遗传元素的转移受到限制。与此相关，设计用于基因传递的高效生物载体具有挑战性。本研究旨在使用 CDX 修饰的壳聚糖 (CS) 纳米粒子 (NPs) 将 pEGFP-N1 质粒传递到脑实质中。方法：在此，我们使用与三聚磷酸钠 (TPP) 配制的双功能聚乙二醇 (PEG) 通过离子凝胶化法将 CDX（一种 16 个氨基酸的肽）连接到 CS 聚合物上。使用 DLS、NMR、FTIR 和 TEM 分析对开发的 NPs 及其与 pEGFP-N1 的纳米复合物 (CS-PEG-CDX/pEGFP) 进行了表征。对于体外试验，使用大鼠 C6 胶质瘤细胞系来测定细胞内化效率。使用体内成像和荧光显微镜研究了小鼠腹膜内注射纳米复合物后的生物分布和脑定位。结果：我们的结果表明 CS-PEG-CDX/pEGFP NPs 以剂量依赖性方式被胶质瘤细胞吸收。体内成像显示成功进入脑实质，绿色荧光蛋白 (GFP) 作为报告蛋白的表达表明了这一点。然而，开发的 NPs 的生物分布也明显存在于其他器官中，尤其是脾脏、肝脏、心脏和肾脏。结论：根据我们的结果，CS-PEG-CDX NPs 可以为将脑基因传递到中枢神经系统 (CNS) 提供安全有效的纳米载体。
间皮素/CD3半寿命 - 延伸的双特异性T细胞Endager分子显示特定的肿瘤摄取，并分布到间皮素和表达CD3的组织
双科T细胞参与者（咬合）分子通过将一个ARM与CD3与细胞毒性T细胞和另一只ARM与肿瘤相关的抗原结合到CD3中发挥抗肿瘤活性。Methods: We generated a fully mouse cross-reactive mesothelin-targeted BiTE molecule that is genetically fused to an Fc-domain for half-life extension, and we evaluated the bio- distribution and tumor targeting of a 89 Zr-labeled mesothelin half- life – extended (HLE) molecule in 4T1 breast cancer – bearing syngeneic mice with PET.随着时间的推移，通过在BALB/C小鼠中进行PET成像，研究了50 L g的89 ZR-膜皮质HLE咬合，并在肿瘤和淋巴组织中显示摄取，消除半衰期为63.4 h。结果：与89个Zr-Control HLE咬合相比，89 ZR-膜皮素HLE咬伤显示出2倍高2倍的肿瘤UptakeandhigheruptakeinlymphoidTissues.puptakeintakeintakeintakeinthetumorcolo-平稳的表达，并在Spleencolo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-uptake。加入cd3 expression.theeffectofototodoseson的评估均针对所有剂量组的生物分布和肿瘤靶向89个Zr--膜皮质的叮咬，这些剂量群体的吸收速度比内部摄入速度快（Day1vs.day5）。比较高剂量的50和200 L g的血液清除速度更快。 89 ZR-间皮素HLE咬合肿瘤摄取的剂量相似。结论：间皮素的咬合表现出特定的肿瘤吸收，并且两个臂都有助于生物分布促进。
简历 Roberta Cavalli
活动） 生物技术药物的设计和配方（4 ECTS） 外用和皮肤病产品的设计和开发（2 ECTS） 创新药物输送系统（2 ECTS 博士生） 制药技术 II（2 ECTS，医院药学学位） RC 自 2017 年起指导药物化学和技术学位。c) 研究活动 Roberta Cavalli 在设计和开发传统药物配方或基于创新纳米技术的药物输送系统以及它们的体外和体内表征方面拥有多年的经验。许多研究集中在开发新型纳米颗粒配方上，以提高负载治疗分子的功效。在纳米配方中加入治疗剂旨在改变负载分子的物理化学特性，改变药代动力学和生物分布，增强疗效并减少副作用。 RC 开发了各种新型纳米载体，这些载体由安全成分组成，通常是聚合物或脂质，经监管机构认可，以确保生物相容性、生物降解性和低细胞毒性。许多研究涉及对低溶解性药物的纳米结构系统进行微调，以提高其溶解度、提高其生物利用度、改变其药代动力学参数以及生物分布。RC 的研究重点是环糊精衍生物和环糊精基纳米载体。其中，纳米海绵，即通过环糊精与不同交联剂交联而获得的聚合物纳米颗粒，得到了深入研究。环糊精单元的交联由于交联网络而产生由环糊精腔和纳米通道组成的纳米多孔固体纳米结构。因此，可以包含各种化合物。已经获得了许多纳米海绵配方，用于递送不同的
药物靶向的革命性方法
纳米技术的快速发展彻底改变了药物输送系统，大大提高了药物的功效，同时减少了不良副作用。为了实现最佳生物利用度、延长释放时间和准确靶向，传统的药物输送技术有时会遇到困难。相反，纳米粒子的尺寸范围从 1 到 1000 纳米，对药物的药代动力学、生物分布和细胞吸收提供了无与伦比的控制。本文研究了纳米粒子药剂学，并强调了它们如何改变药物输送和靶向。本文讨论了各种类型的纳米粒子，包括脂质体、聚合物纳米粒子、树枝状聚合物、固体脂质纳米粒子和量子点，以了解它们在药物输送中的独特特性和应用。本文对药物释放的机制进行了严格分析，例如被动和主动靶向、刺激响应系统和细胞摄取途径，以展示如何设计纳米粒子以实现靶向治疗效果。此外，本文还讨论了纳米粒子的药代动力学特征和生物分布模式，强调了它们在增强治疗效果的同时降低全身毒性的潜力。即使具有令人鼓舞的潜力，仍有许多障碍需要克服，例如稳定性、大规模生产、监管部门批准和安全问题。然而，纳米粒子已用于许多治疗领域，从基因转移和癌症治疗到疫苗的研制和传染病的管理。本综述旨在全面了解纳米粒子药物输送系统的当前状况，强调它们对制药行业的变革性影响。本文最后概述了纳米粒子研究的未来方向，并期待进一步的突破能够重塑现代医学的格局。
靶向A疗法的临床翻译
尽管前列腺特异性膜抗原（PSMA）最近取得了成功，但在前列腺癌（PCA）中使用了固醇使用的靶向化合物（PCA），但仍需要检测和治疗PSMA-阴性病变的替代选择。我们最近开发了一种新型的胃蛋白释放肽受体（GRPR）配体，具有改善的代谢稳定性，这可能会提高诊断和治疗性效率，并且可能对PSMA阴性PCA患者有价值。我们的目的是检查其对疗法使用的适用性。我们使用[64 cu] ga-amtg（[64 cu] cu - /[68 ga] ga- a-me- l-trp 8 -rm2）对[64 cu] cu-/[64 ga] ga-amtg（[64 ga] 7 -trp 8 -Ala 9 -VAL 10 -GLY 11 -HIS 12 -STA 13 -LEU 14 -NH 2）作为参考化合物，并在PCA患者的概念验证研究中研究了[68 Ga -amtg]。方法：肽用64 Cu（80 C，1.0m NAOAC，pH 5.50）和68 GA（90 C，0.25m NAOAC，NAOAC，pH 4.50）标记。grpr afinity（最大最大抑制浓度，室温，2H）和GRPR介导的内在化（37 C，60分钟）。在PC-3肿瘤 - 轴承小鼠中注射后1H进行生物分布研究。对于第一个人类应用，静脉注射173个MBQ [68 Ga-a-Amtg，并在注射后75分钟处获得全身PET/CT扫描。结果：64 Cu-和68 Ga-labeling几乎是定量进行的（。98％）。 总体生物分布纤维和肿瘤与背景比的比例是比较的，但大多数器官的68个标记类似物的类似物略有增强。98％）。总体生物分布纤维和肿瘤与背景比的比例是比较的，但大多数器官的68个标记类似物的类似物略有增强。所有com磅都表现出类似的GRPR AFINIDE（一半 - 最大抑制浓度，1.5 - 4.0nm）和高受体结合的馏分（79％ - 84％的细胞相关活性）。In vivo, high activity levels (per- centage injected dose per gram) were found in the PC-3 tumor (14.1 – 15.1 %ID/g) and the pancreas (12.6 – 30.7 %ID/g), whereas further off-target accumulation was low at 1h after injection, except for ele- vated liver uptake observed for both 64 Cu-labeled compounds.[68 GA-GA-AMTG在临床前研究中确认了有利的药代动力学 - 在临床前研究中可以明显看出，在多种病变中显示出耐castration-PCA的患者，耐castration-PCA的摄入量很大。结论：AMTG有资格使用Theranotic使用，标记为64 Cu和68 GA，为
68Ga 和 177Lu 标记整合素 αvβ6 靶向放射诊疗肽的临床前评估
整合素 avb 6 是一种上皮特异性细胞表面受体，在许多恶性肿瘤中过度表达，包括致死率极高的胰腺导管腺癌。在此，我们开发并测试了一种新型 avb 6 靶向肽 DOTA-5G ( 1 )，用 68 Ga 放射性标记，用于 PET/CT 成像，用 177 Lu 放射性标记用于治疗。为了开发一种放射治疗诊断剂，我们对其进行了进一步修改，以增加循环时间、肾脏循环和肿瘤摄取，得到 DOTA-白蛋白结合部分-5G ( 2 )。方法：在固相上合成肽 1 和 2，并通过酶联免疫吸附测定评估它们对 avb 6 的亲和力。这些肽用 68 Ga 和 177 Lu 放射性标记。在 avb 6 阳性 BxPC-3 人胰腺癌细胞中评估了 68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 的体外细胞结合、内化和效应。对患有皮下 BxPC-3 肿瘤的雌性 nu/nu 小鼠进行了 68 Ga- 1 和 68 Ga- 2 的 PET/CT 成像。对 68 Ga- 1（注射后 1 和 2 小时）、68 Ga- 2（注射后 2 和 4 小时）以及 177 Lu- 1 和 177 Lu- 2（注射后 1、24、48 和 72 小时）进行了生物分布。使用 OLINDA/EXM 1.1 将 177 Lu- 2 生物分布数据外推用于人体剂量数据估计。在患有 BxPC-3 肿瘤的小鼠中评估了 177 Lu- 2 的治疗效果。结果：酶联免疫吸附试验显示肽 1 和 2 对 avb 6 具有高亲和力（，55 nM）。合成了高放射化学纯度的 68 Ga- 1、68 Ga- 2、177 Lu- 1 和 177 Lu- 2。在 BxPC-3 细胞中观察到 68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 的快速体外结合和内化。PET/CT 成像和生物分布研究表明 BxPC-3 肿瘤中有摄取。177 Lu- 2 中引入白蛋白结合部分导致肿瘤摄取和保留随时间增加 5 倍。根据扩展剂量数据，177 Lu- 2 的剂量限制器官是肾脏。与对照组相比，177 Lu- 2 治疗使中位生存期延长了 1.5 至 2 倍。结论：68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 在体内和体外均表现出对整合素 avb 6 的高亲和力，可迅速内化到 BxPC-3 细胞中，并且在小鼠和人血清中稳定。两种放射性示踪剂在临床前研究中均表现出良好的药代动力学，主要通过肾脏排泄，且肿瘤与正常组织的比例良好。良好的人体剂量数据表明 177 Lu- 2 具有治疗胰腺导管腺癌的潜力。
HER2靶向腹膜内的功效
尽管前列腺特异性膜抗原（PSMA）最近取得了成功，但在前列腺癌（PCA）中使用了固醇使用的靶向化合物（PCA），但仍需要检测和治疗PSMA-阴性病变的替代选择。我们最近开发了一种新型的胃蛋白释放肽受体（GRPR）配体，具有改善的代谢稳定性，这可能会提高诊断和治疗性效率，并且可能对PSMA阴性PCA患者有价值。我们的目的是检查其对疗法使用的适用性。我们使用[64 cu] ga-amtg（[64 cu] cu - /[68 ga] ga- a-me- l-trp 8 -rm2）对[64 cu] cu-/[64 ga] ga-amtg（[64 ga] 7 -trp 8 -Ala 9 -VAL 10 -GLY 11 -HIS 12 -STA 13 -LEU 14 -NH 2）作为参考化合物，并在PCA患者的概念验证研究中研究了[68 Ga -amtg]。方法：肽用64 Cu（80 C，1.0m NAOAC，pH 5.50）和68 GA（90 C，0.25m NAOAC，NAOAC，pH 4.50）标记。grpr afinity（最大最大抑制浓度，室温，2H）和GRPR介导的内在化（37 C，60分钟）。在PC-3肿瘤 - 轴承小鼠中注射后1H进行生物分布研究。对于第一个人类应用，静脉注射173个MBQ [68 Ga-a-Amtg，并在注射后75分钟处获得全身PET/CT扫描。结果：64 Cu-和68 Ga-labeling几乎是定量进行的（。98％）。 总体生物分布纤维和肿瘤与背景比的比例是比较的，但大多数器官的68个标记类似物的类似物略有增强。98％）。总体生物分布纤维和肿瘤与背景比的比例是比较的，但大多数器官的68个标记类似物的类似物略有增强。所有com磅都表现出类似的GRPR AFINIDE（一半 - 最大抑制浓度，1.5 - 4.0nm）和高受体结合的馏分（79％ - 84％的细胞相关活性）。In vivo, high activity levels (per- centage injected dose per gram) were found in the PC-3 tumor (14.1 – 15.1 %ID/g) and the pancreas (12.6 – 30.7 %ID/g), whereas further off-target accumulation was low at 1h after injection, except for ele- vated liver uptake observed for both 64 Cu-labeled compounds.[68 GA-GA-AMTG在临床前研究中确认了有利的药代动力学 - 在临床前研究中可以明显看出，在多种病变中显示出耐castration-PCA的患者，耐castration-PCA的摄入量很大。结论：AMTG有资格使用Theranotic使用，标记为64 Cu和68 GA，为