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猫中的精确药物 - 正确的生物医学模型可能不是鼠标！
在最好的日子里，使用涉及整个基因组和整个外显子组测序（WGS/WES）的最先进的遗传方法，遗传学家只有大约50:50的机会快速识别人类健康和发育异常的变异因果[1]。现在斑块WGS/WES研究的未知意义（VUS）变体，已经开发出了许多生物信息学方法来预测VUS致病性[2]。定义VUS功能的一种综合方法是创建动物模型，因此产生了一种关注感兴趣VU的转基因生物。对于哺乳动物的生物学，啮齿动物是最容易转基因的物种，猪模型迅速发展[3，4]。诱导多能茎的基因组编辑通过培养“菜肴中的疾病”来支持VUS研究[5，6]；然而，来自其他物种的信息，比较遗传学，仍然是破译VUS生理效应的宝贵工具，从而影响了其研究的优先级。Graff及其同事的研究“ PEA15家用CAT中功能的丧失和有缺陷的大脑发育”是一个有力的例子，表明鼠模型何时不会受到挑战[7]，并且认识到其他物种模型的价值。基于对敲除小鼠的原代星形胶质细胞培养物的分析，在星形胶质细胞15中表达的磷蛋白（PEA15）已知数十年已知，在星形胶质细胞中表达并正常功能以抑制肿瘤坏死因子alpha（TNFα）诱导的细胞中的凋亡[8]。因此，PEA15并不与大脑发育有关。然而，具有PEA15靶向突变的小鼠具有正常的脑大小和病理，与家猫新定义的神经系统相反[7，9]。Graff及其同事研究是大型动物模型（特别是家猫）持续重要性的一个远面例子。数百只伴侣动物已被鉴定出基因中也引起相似人类疾病的基因中的DNA变异（表1）[10]。Recent WGS studies in domestic cats have implicated causal variants in novel genes, including KIF3B variants causing retinal degeneration ( OMIA 002267-9685 ), UGDH causing disproportionate dwarfism ( OMIA 000187-9685 ), and GDF7 associated with another brain dysmorphology ( OMIA 000478-9685 ), all患有未诊断的人类患者的疾病[11-13]。神经元的脂肪促脂肪肌动症的新模型（OMIA 001962-9685; OMIA 001443-9685）进一步利用了WGS，现在是家猫[14，15]。基因间结构变异（SV）和基因组组织变异正越来越被识别为基因功能的关键。CAT中SV的重要性由常见的低苯二甲酸苯甲酸甲苯胺和氨烷蛋白表现出来。白猫是神经学研究的历史模型之一，因为所有白猫中的很高比例具有先天性的耳聋。白色是由大约700 bp插入套件的内含子1插入的家猫中的主要特征，该基因已知会引起各种
在治疗2型糖尿病患者中的Dulaglutide和Liraglutide的药物经济分析（CER）
2型糖尿病倾向于在成人中发生，因为血糖水平不断增加，这是由于由于各种原因而引起的胰岛素分泌不足或难以使用胰岛素。在所有2型糖尿病患者中，有证据表明，女性的死亡率比男性高（1、2）。持续性高血糖会导致大血管，微血管和神经系统的病理变化，并在严重的情况下对心脏和肾脏造成损害（3）。2型糖尿病的病理很复杂，临床症状可能包括多形焦点，多尿液，多次小径和体重减轻（4，5）。在1980年代初期，发现胰高血糖素样肽1（GLP-1）是在肠道L细胞中产生的胰高血糖素蛋白裂解产物（6）。GLP-1作为一种主要在摄入葡萄糖或混合饮食后分泌的肠道肽，可在生理血浆浓度下增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，满足所有肠蛋白酶激素的标准（7，8）。GLP-1在2型糖尿病患者中的胰岛素促进作用表明，它在该疾病的药物治疗中具有潜在的作用（9，10）。GLP-1最明显的生理效应是其胰岛素促进作用（6）。值得注意的是，GLP-1在高血糖的情况下仅增加胰岛素释放，因此不会导致低血糖。此外，GLP-1抑制胰腺A释放胰高血糖素，该细胞可能通过胰岛d dymatostatin从细胞局部释放，以介导（10，11）的释放。lilalutide是GLP-1受体激动剂。此外，GLP-1还有许多其他功能：中枢神经系统（CNS）诱导饱腹感和饱腹感（12），降低血压（13），并降低了餐后甘油三酸酯和游离脂肪酸浓度。Liraglutide的标准治疗剂量每天为1.2mg。但是，如果患者对药物的血糖反应不足，建议每天滴定为1.8mg。在第三阶段的Liraglutide临床试验中，在2型糖尿病患者中，HBA1C水平降低了1.1 - 1.8％（14，15）。Liraglutide是一种常用的胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。In vivo , Liraglutide can bind to GLP-1 receptors on pancreatic beta cells and then stimulate the synthesis and secretion of insulin, which can increase insulin sensitivity in peripheral tissues, enhance insulin-mediated glucose utilization, inhibit hepatic glycogen callogenesis, reduce glucose uptake by intestinal cells and decrease hepatic glucose output ( 16 ）。liraglutide还通过对中枢神经系统作用（17）并放慢胃排空时间来增加饱腹感，从而减少了总能量摄入量（18，19）。与短作用化合物不同，长期服用长时间的长效GLP-1受体激动剂似乎不会显着影响胃运动。长效GLP-1受体激动剂对胃排空率缺乏影响76。Dulaglutide是与IgG融合的GLP-1肽。与天然GLP-1相比，Dulaglutide由于其延长的半衰期（〜90小时）而显示出延长的生物学活性，该活性支持该药物的每周给药（15）。每周剂量为0.05 - 8.0mg，在5周后，HBA1C水平下降了0.2 - 1.2％。与需要更频繁给药的短期药物相比，每天或每周一次注射长作用化合物的便利性是一个明显的优势。日常活动频繁变化的患者，例如业务
心脏骤停后目标体温管理 (...
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