摘要。在半个多世纪的时间里,科学家开发了数学模型来了解人心的行为。今天,我们有数十种心脏组织模型可供选择,但是选择最佳模型仅限于专家专业人士,容易偏向用户偏见,并且容易受到人为错误的影响。在这里,我们将人类从循环中取出并自动化模型发现过程。朝向这个目标,我们建立了一种新型不可压缩的正性构型神经网络,以同时发现模型和参数,可以最好地解释人类心脏组织。值得注意的是,我们的网络具有32个内部术语,8个各向同性和24各向异性,并且完全自主选择了最佳模型,其中包括超过40亿可能的术语组合。我们证明我们可以通过三轴剪切和双轴扩展测试成功训练网络,并系统地将参数向量稀疏为L 1-正则化。引人注目的是,我们坚强地发现了一个四个期模型,该模型在第二个不变I 2中具有二次术语,而在第四和第八个不变的I 4F,I 4N和I 8F中,指数二次术语。重要的是,我们发现的模型是可以通过设计来解释的,并且具有具有良好固定的物理单位的参数。我们表明,它的表现优于流行的现有心肌模型,并且可以很好地概括,从均质实验室测试到异质的整个心脏模拟。这是通过直接将发现的网络权重作为输入的新的通用材料子例程来实现的。自动化模型发现的过程有可能使心脏建模,扩大科学发现的参与以及加速心血管疾病创新治疗的发展。
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摘要 分析动态细胞内生物过程的一个挑战是缺乏足够快速且特异性的方法来扰乱细胞内蛋白质活动。我们之前通过在功能域之间插入蓝光控制的蛋白质二聚化模块,开发了微管加末端追踪蛋白 EB1 的光敏变体。在这里,我们描述了一种先进的方法,可以在单个基因组编辑步骤中用这种光敏变体替换内源性 EB1,从而使这种方法可以在人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 和 hiPSC 衍生的神经元中使用。我们证明,在发育中的皮质神经元中,急性和局部光遗传学 EB1 失活会诱导生长锥周围微管解聚,随后导致神经突回缩。此外,前进的生长锥会被蓝光照射区域排斥。这些表型与神经元 EB1 同源物 EB3 无关,揭示了 EB1 介导的微管末端相互作用在神经元形态发生和神经突引导中的直接动态作用。
结果:在Div 5至8的生长锥中,荧光构建体的分布相似。生长锥中TSMOD(28.5 3.6%)的平均FRET效率高于葡萄酒(24.6 2%)和VINTL(25.8 1.8%)(p <10-6)的平均FRET效率。虽然很小,但葡萄酒和VINTL的FRET效率之间的差异具有统计学意义(P <10-3),这表明Vinculin在生长锥中的张力低。用Rho相关激酶抑制剂Y-27632进行了两个小时的治疗不会影响平均FRET效率。生长锥显示出形态学的动态变化,如延时成像所观察到的。Vints FRET效率比TSMOD FRET效率随时间的函数显示出更大的方差,这表明与TSMOD相比,Vints FRET效率更大的葡萄酒效率对生长锥动力学的依赖性更大。