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World File Search System疟原虫
卟啉单胞菌通过NOD1/KLF5轴调节SCD1依赖性脂质合成
癌症干细胞（CSC）被广泛认为是肿瘤起始和进展的主要介体。近年来，微生物感染与癌症干性之间的关联引起了很大的学术兴趣。卟啉单胞菌（牙龈疟原虫）越来越被认为与口服鳞状细胞癌（OSCC）的发展密切相关。然而，牙龈疟原虫在OSCC细胞的干性中的作用仍然不确定。在此，我们表明牙龈疟原虫与人类OSCC标本中的CSC标记表达呈正相关，促进了OSCC细胞的干性和肿瘤性，并增强了裸鼠的肿瘤形成。从机械上讲，牙龈疟原虫通过上调stearoyl-COA去饱和酶1（SCD1）表达的表达来增加OSCC细胞中的脂质合成，这是一种参与脂质代谢的关键酶，最终导致了茎的获得增强。此外，在体外和体内，OSCC细胞中的SCD1抑制减弱了OSCC细胞的牙龈疟原虫诱导的OSCC细胞的干性，包括CSC标记的表达，球体形成能力，化学耐药性和肿瘤生长。此外，牙龈疟原虫感染的OSCC细胞中SCD1的上调与KLF5的表达相关，并且通过牙龈疟原虫活化的NOD1信号传导调节。在一起，这些发现强调了依赖SCD1依赖性脂质合成在OSCC细胞中的牙龈疟原虫诱导的干性摄取中的重要性，这表明NOD1/KLF5轴可能在调节SCD1表达中起关键作用，并为靶向SCD1作为新的OSCC的靶向SCD1的分子基础。
用于恶性疟原虫基因功能研究的无泄漏诱导型 CRISPRi/a 系统
摘要 通过将催化失活的 Cas9 (dCas9) 与组蛋白脱乙酰酶 (Sir2a) 或乙酰转移酶 (GCN5) 的活性域融合，该 CRISPR 干扰/激活 (CRISPRi/a) 系统允许在转录水平上进行基因调控，而不会导致寄生虫基因组发生永久性变化。然而，dCas9 的组成性表达对研究必需基因构成了挑战，这可能会导致寄生虫的适应性变化，掩盖真正的表型。在这里，我们开发了一种无泄漏诱导型 CRISPRi/a 系统，通过整合 DiCre/loxP 调节子，允许在雷帕霉素瞬时诱导下表达 dCas9-GCN5/-Sir2a，这允许通过引入针对其转录起始区的向导 RNA 来方便地转录调控感兴趣的基因。利用在无性红细胞发育过程中处于沉默状态或从低水平到高水平表达的八种基因，我们评估了该系统在无性寄生虫中的稳健性和多功能性。对于大多数分析的基因，这种可诱导的 CRISPRi/a 系统导致目标基因在 mRNA 水平上上调或下调 1.5 到 3 倍。PfK13 和 PfMYST 表达的改变导致对青蒿素的敏感性改变。对于自噬相关蛋白 18（与青蒿素抗性相关的必需基因），通过可诱导的 CRISPRi/a 获得了 0.2 倍的上调或下调，导致生长迟缓。对于配子发生的主要调节器 PfAP2-G，通过 CRISPRa 获得了 0.10 倍的 PfAP2-G 转录本增加，导致。诱导寄生虫的配子体血症高出 4 倍。此外，可诱导的 CRISPRi/a 还可以调节配子体中的基因表达。这种可诱导的表观遗传调控系统为研究恶性疟原虫的基因功能提供了一种快速方法。
寄生虫和人类基因组学用于新兴疟原虫诺氏疟疾
从人类疟疾寄生虫的基因组分析中获得的见解使我们对碱性疾病生物学，耐药性，疟疾流行病学和分子生态学的理解有所了解。技术进步以及分子和基因组工具的成本降低的消除措施，包括大规模（> 20,000个恶性疟原虫全基因组），合作的努力，以产生公开可用的人群水平的整体基因组数据以及对靶向测序的使用方法，以监测实时基因属于实时的基因种群。这项工作的大部分都集中在引起寄生虫的寄生虫的原发性人麦芽膜上。然而，由于许多国家通过这两种物种造成的疟疾消除，包括研究不足的人畜共患病诺里斯（P. Knowlesi）在内的其他疟疾寄生虫正在变得越来越关注。因此，我们研究计划的一部分是使用尖端的基因组和生物信息学技术来更好地了解P. Knowlesi的生物学，生态学和流行病学。这项工作是与马来西亚，印度尼西亚，新加坡，泰国，英国，美国和荷兰以及澳大利亚的海外合作伙伴进行的。我们以基因组为中心的计划涉及全基因组关联研究，大规模的种群遗传学分析以及分子监测工具的发展。我们的最终目标是为东南亚的疟疾消除努力做出贡献。
细胞因子基因多态性与恶性疟原虫感染结果的发病机理
在全球范围内，疟疾仍然是最普遍的寄生虫之一。世界卫生组织（WHO）2022年世界疟疾报告显示，全球估计有2.47亿例和96％的疟疾死亡发生在非洲（1）。引起该疾病的生物来自疟原虫属。当感染性雌性蚊子摄取血液餐时，这些寄生虫会传播到易感宿主。四种不同的疟原虫感染了人类，即恶性疟原虫，P。ovale，P。疟疾和Vivax。虽然Vivax是全球最广泛的质量物种，但恶性疟原虫是最普遍，最危险的，并且主要在非洲发现，占估计全球临床疟疾病例的99.7％（1）。卵子疟原虫进一步分为两个亚种； P.O。柯蒂西和P. Wallikeri（2）。除了典型的人类寄生虫外，最近还发现了许多猿猴寄生虫
人质恶性疟原虫CSP C末端抗体的分子和功能特性
人类单克隆抗体（mAb）进行了针对恶性疟原虫外孢子菌蛋白（PFCSP）的中央重复和连接结构域（PFCSP）的研究，以指导与针对PFCSP c c c c c c c c c c c c c t extime的抗体。在这里，我们描述了73种种系的分子特征和保护潜力，并突变的人物mAb针对高度免疫原性PFCSP C末端结构域。两个mAb在C末端连接器中重复的线性表位，具有序列与重复和连接基序的序列相似，而其他所有靶向构象表位的a -thrombospondin重复（A -TSR）域中的构象表位。多态TH 2 r /th 3 r的特异性，而不是A -TSR中保守的RII + /cs.t 3区与IGHV 3-21 /IgVl 3-11或IgLV 3-1基因使用相关。与抗重复mAb相比，C末端特异性mAb显示出更有效的亲和力成熟和类转换的迹象，但活体孢子岩结合和抑制活性仅限于单个C链链反应MAB，具有与中央重复和Junc-tion的交叉反应性。数据提供了人类抗C-链链和抗A -TSR抗体响应的新见解，这些抗体响应支持将PFCSP C末端排除在疟疾疫苗设计中。
转运蛋白介导的溶质摄取作为恶性疟原虫的药物靶标
疟疾仍然是一个公共卫生问题，每年仍有超过500万人死亡。尽管许多国家正在进行努力，但由于对大多数传统药物的抗药性，包括青蒿素化合物，这是目前可用的最有效的抗疟药，因此消除了疟疾。因此，迫切需要采用新药物的新药物，具有新的作用机理以绕过抵抗力。从这个意义上讲，最有希望的领域之一是探索运输蛋白。转运蛋白介导溶质摄取，以进行细胞内寄生虫增殖和存活。靶向转运蛋白可以利用这些过程来消除寄生虫。在这里，我们专注于恶性疟原虫的转运蛋白 - 被感染的红细胞作为潜在的生物学靶标，并讨论针对它们的已发表药物。
抑制性 KIR 配体与较高的恶性疟原虫感染率相关
保留所有权利。未经许可不得重复使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 7 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.04.04.20053504 doi：medRxiv preprint
恶性疟原虫梅罗洛唑岩表面蛋白2 ...
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纳米孔自适应采样直接从血液样本中的疟原虫寄生虫的选择性全基因组测序
疟原虫的抽象全基因组测序正在成为疟疾基因组监测的越来越重要的工具。由于人类DNA在患者血液样本中占主导地位，因此需要耗时的实验室程序才能耗尽人DNA或富集疟原虫DNA。在这里，我们研究了纳米孔自适应采样的潜力，以富集恶性疟原虫读取，同时对未富裕的患者血液样本进行了测序。比较奴才设备上的自适应采样与常规测序，该稀释系列由0％–84％p进行稀释系列。对人DNA中的恶性DNA进行了测序。一半的流细胞通道以辅助采样模式运行，富集了恶性疟原虫参考基因组，从而在包含0.1％–8.4％的恶性疟原虫DNA的样品中富集了三到五倍的恶性疟原虫碱基。通过对具有常见寄生虫血症的三个恶性疟原虫患者血液样本进行测序，即在自适应模式下，为0.1％，0.2％和0.6％证实了这一发现。他们的估计富集分别为5.8、3.9和2.7，足以在中位数为5（最低寄生虫）或355（最高寄生虫）的中间深度（最低寄生虫）的中间深度（最低寄生虫）中覆盖至少97％的恶性疟原虫参考基因组。总共将38个耐药性基因座与Sanger测序结果进行了比较，表现出很高的一致性，这表明所获得的测序数据具有足够的质量，可以解决0.1％及更高寄生虫的患者的常见临床研究问题。总体而言，我们的结果表明，自适应纳米孔测序有可能在将来替代更多耗时的疟原虫富集方案。
以循环不稳定血红素为目标作为对抗疟疾的防御策略
当疟原虫 (P.) spp. 寄生虫侵入并溶解红细胞 (RBC) 时，就会出现重症疟疾，从而产生细胞外血红蛋白 (HB)，并从中释放出不稳定血红素。在这里，我们测试了通过结合珠蛋白 (HP) 和/或血红素结合蛋白 (HPX) 分别清除细胞外 HB 和/或不稳定血红素是否会对抗重症疟疾的发病机制。我们发现，循环不稳定血红素是儿童重症恶性疟原虫疟疾大脑和非大脑表现的独立危险因素。不稳定血红素与循环 HP 和 HPX 呈负相关，但后者不是重症恶性疟原虫疟疾的危险因素。小鼠基因性 Hp 和/或 Hpx 缺失导致疟原虫感染后不稳定血红素在血浆和肾脏中积聚。这与老年小鼠死亡率和急性肾损伤 (AKI) 发生率较高有关，但与成年感染疟原虫的小鼠无关，血红素和 HPX 与恶性疟原虫疟疾 AKI 血清学标志物呈负相关，证实了这一点。总之，HP 和 HPX 以年龄依赖的方式发挥作用，防止小鼠和人类出现严重的疟疾症状。