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World File Search System疟原虫
血浆纤溶酶原激活剂抑制剂-2 抗原水平...
摘要背景：妊娠期由于纤溶和凝血系统发生变化，导致血液处于高凝状态。这些变化包括促凝物质增加和低纤溶，这是由于纤溶酶原激活剂抑制剂-2 增加和恶性疟原虫 (Pf) 通过分泌恶性疟原虫红细胞膜蛋白-1 (Pf Emp-1) 诱导的凝血所致，加剧了孕妇的病情。本研究评估了感染恶性疟原虫疟疾的孕妇血浆 PAI-2 抗原水平。材料和方法：这项以医院为基础的横断面研究招募了 85 名孕妇，其中 55 名 (64.7%) 为 Pf 疟疾阳性，30 名 (35.3%) 为 Pf 疟疾阴性（对照组）。在无菌条件下抽取静脉血，进行薄血膜和厚血膜疟原虫显微镜检查、全血细胞计数分析，并用夹心 ELISA 测定 PAI-2 Ag 水平。使用 SPSS 26.0 版进行数据分析，p<0.05 认为具有统计学意义。结果：Pf 疟疾感染孕妇的血红蛋白、RBC、HCT、MCV、MCH、MCHC、绝对淋巴细胞计数和 PLT 值低于对照孕妇组（p<0.05）。孕周、妊娠次数、产次和妊娠间隔对参与者的 PAI-2 浓度没有显著影响（p=0.425、p=0.953、p=0.174 和 p=0.826）。Pf 疟疾孕妇的 PAI-2 水平高于对照组孕妇（p<0.001）。疟原虫密度与 PAI-2 Ag 水平之间存在显著相关性（r=0.812，p<0.001）。结果表明，PAI-2 Ag 浓度随疟原虫密度增加而增加。结论：感染恶性疟原虫的孕妇血浆 PAI-2 抗原水平高于未患疟疾的孕妇。结果表明，PAI-2 Ag 水平随疟疾感染的进展和疟原虫密度增加而增加。疟疾和妊娠的发病机制可能导致红细胞参数和血小板减少。
疟疾和其他病理过程中转化生长因子-β的免疫调节
人类疟疾的主要病因是恶性疟原虫，该疟原虫通过咬人的蚊子传播。在涉及多效性细胞因子转化生长因子-β（TGF-β）的宿主中的免疫调节在控制对恶性疟原虫感染的免疫反应方面具有至关重要的作用。基于对已发表文献的搜索，这项研究研究了疟疾与免疫细胞之间的相关性，特别是TGF-β在免疫反应中的作用。分析的研究表明，当出现低量时TGF-β会促进炎症，但在高浓度时会抑制炎症。因此，它是炎症的重要调节剂。也已经证明，宿主产生的TGF-β的量会影响寄生虫对宿主的严重影响。宿主中的TGF-β水平较低，阻止宿主能够管理疟原虫引起的炎症，从而导致病理状况，使宿主容易受到致命感染的影响。此外，TGF-β的量在整个宿主的疟原虫感染中波动。在疟原虫感染开始时，TGF-β水平明显增加，并且随着疟原虫的迅速成倍增加，它们开始下降，阻碍了进一步的生长。此外，它还参与了各种类型的免疫细胞的生长，增殖和操作，并与与疟疾的免疫反应相关的细胞因子水平相关。因此，TGF-β可能平衡免疫介导的病理损害以及传染病的调节和清除率。TGF-β水平与抗炎细胞因子白介素-10（IL-10）正相关，但与严重的玛拉里亚（Malaria）患者中促炎细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）和IL-6的促炎细胞因子γ（IL-γ）呈负相关。许多国内和国际研究表明，当炎症水平过高，当炎症水平过高时，TGF-β通过充当抗炎因子，在抗炎与疟疾免疫力促炎之间保持动态平衡。此类信息可能与迫切需要的疫苗和药物的设计有关，以应对随着疟疾的扩散和耐药性的发展而产生的新兴风险。
恶性疟原虫疟疾引起的延迟性小脑共济失调：一种罕见的并发症
一名 49 岁女性因言语不清、上肢震颤、行走时感觉不平衡和头晕而到苏丹中部喀土穆州的一家医院就诊，这些症状持续了 5 天。12 天前，她报告有 3 天的发烧和发冷病史，为此她每天服用四次 500 毫克的对乙酰氨基酚片。患者没有皮疹、感冒或头痛病史，也没有颈部疼痛、感觉或运动障碍。此外，她没有延髓症状、呕吐、近期接种疫苗或酗酒史，也不吸烟、没有关节痛或体重波动。入院前，她未被诊断出患有疟疾，也没有接受任何抗疟治疗。在临床检查中，患者意识清醒，对时间、地点和人有定向力。她的脉搏（76/min）、呼吸频率（17/min）、血压（90/50）和体温（39°C）均正常。神经系统检查未发现脑膜炎的证据。然而，患者有共济失调步态、构音障碍、上肢震颤、轮替运动障碍和肌张力低下，但没有运动迟缓、僵硬和眼球震颤。此外，她的感觉正常。对脑部进行了磁共振成像（MRI）以排除感染后小脑炎的可能性，结果显示脑结构和脑室系统正常，没有出血或梗塞的证据，也没有中线移位。进行了脑电图检查，结果也正常。从患者身上采集了血样并送往实验室进行常规检查。进一步检查发现小细胞低色素性贫血，并证实外周血涂片中有恶性疟原虫配子体。Epstein-Barr病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、主要地方性虫媒病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒的病毒筛查均为阴性。肝功能检查显示血清胆红素0.7 mg/dL，总蛋白7.6 g/dL，血清白蛋白5.8 g/dL，碱性磷酸酶79 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）21 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）26 U/L。肾功能检查显示血液中尿素（27 mg/dL）和血清肌酐（0.71 mg/dL）正常。全血细胞计数检查显示白细胞增多（12.3×10 3 ），血红蛋白11.0 g/dL，血小板计数149×10 3 。采集痰液样本，抗酸杆菌阴性。患者口服（PO）蒿甲醚/卢米凡特林四片（每片20 mg蒿甲醚；120 mg卢米凡特林）作为初始剂量，8小时后口服四片，
巴西七个州和整个南美洲的间日疟原虫疟疾人群基因组研究
伦敦卫生与热带医学学院感染与热带疾病的教职员工，英国B伦敦B寄生虫学院，生物医学科学研究所，圣保罗大学，巴西圣保罗大学，巴西C公共卫生，英国公共卫生型疟疾参考Mahidol University，Mae Sot，TAK，泰国E热带医学和全球健康中心的热带医学Onia，Port Velho，巴西I寄生虫疾病实验室，研究所Oswaldo Cruz -Fiocruz- Rio de Janeiro，巴西j，圣保罗大学医学院微生物 - CIM，巴西弗鲁米嫩塞联邦大学微生物学和寄生虫学系 l 英国伦敦卫生与热带医学院流行病学与人口健康学院
针对氨酰 tRNA 合成酶进行抗疟药物开发
疟原虫引起的感染给世界上最贫穷的社区带来了巨大的负担。我们迫切需要具有新作用机制的突破性药物。作为一种经历快速生长和分裂的生物体，疟原虫恶性疟原虫高度依赖蛋白质合成，而蛋白质合成又需要氨酰基-tRNA 合成酶 (aaRS) 为 tRNA 充电相应的氨基酸。蛋白质翻译是寄生虫生命周期所有阶段所必需的；因此，aaRS 抑制剂具有全生命周期抗疟活性的潜力。本综述重点介绍了使用表型筛选、靶标验证和结构引导药物设计来识别有效的疟原虫特异性 aaRS 抑制剂的努力。最近的研究表明，aaRS 是一类 AMP 模拟核苷磺酰胺的易感靶标，这些靶标通过一种新颖的反应劫持机制靶向酶。这一发现开辟了生成不同 aaRS 的定制抑制剂的可能性，从而提供了新的药物线索。
选择性抑制剂的鉴定
摘要 疟疾是一种由蚊子传播的致命传染病，会影响人类，是由疟原虫（主要是恶性疟原虫）引起的。普遍的耐药性迫使我们发现新型化合物和替代药物发现靶点。辅酶 A (CoA) 生物合成途径对疟原虫恶性疟原虫至关重要。CoA 生物合成中的最后一种酶去磷酸辅酶 A 激酶 (DPCK) 对主要生命周期发育阶段至关重要，但尚未被用作抗疟药物发现的药物靶点。我们使用重组恶性疟原虫 DPCK（Pf DPCK）对 210,000 个化合物库进行了高通量筛选。开发了一种使用 1,536 孔平台的高通量酶促分析来识别潜在的 Pf DPCK 抑制剂。 Pf DPCK 抑制剂还抑制了 P. falciparum 全细胞无性血液阶段试验中对药物敏感和耐药菌株的寄生虫生长。根据化合物在无细胞（Pf DPCK）和全细胞（Pf 3D7 和 Pf Dd2）试验中的效力、相对于人类直系同源物（Hs COASY）的选择性以及无细胞毒性（HepG2）来选择命中化合物。使用多参数优化 (MPO) 评分模型对化合物进行排序，并研究最有希望的化合物的特异性结合和抑制机制。
疫苗诱导的对PFRH5的人单克隆抗体显示出对恶性疟原虫临床分离株的广泛中和活性
疫苗对恶性疟原虫网状细胞结合蛋白同源物5（PFRH5）的靶向寄生虫生命周期的血液阶段。pFRH5有可能触发菌株转移抗体的产生，并在临床前和早期临床研究中证明了其功效。疫苗诱导的单克隆抗体（mAb）对PFRH5表现出对来自不同地理区域的恶性疟原虫实验室菌株的有希望的结果。在这里，我们评估了疫苗诱导的抗PFRH5 mAb对遗传多样的恶性疟原虫临床分离株的功能影响。我们使用了先前从英国成年PFRH5疫苗的单个B细胞中分离出来的mAB，并使用了前体内生长抑制活性（GIA）测定法来评估其针对恶性疟原虫临床分离株的功效。下一代测序（NGS）用于评估恶性疟原虫临床分离株中遗传多样性的广度，并推断抗体易感性涉及的基因型/表型关系。我们显示了三个主要GIA组的临床分离株的剂量依赖性抑制：高，中和低。除一个分离株外，我们的数据显示，恶性疟原虫临床分离株和3D7参考菌株之间的mAb GIA谱没有显着差异，该菌株携带了疫苗等位基因。我们还观察到了MAB组合的添加剂关系，因此GIA-LOW和GIA-MEDIUM抗体的组合导致GIA增加，对多克隆IgG反应中特定克隆的贡献具有重要意义。虽然我们的NGS分析显示了PFRH5基因中新型突变的发生，但预计这些突变对已知MAB的抗原结构或识别几乎没有功能影响。我们目前的发现补充了关于抗PFRH5 mAb的菌株超然潜力的早期报道，据我们所知，这是关于恶性疟原虫临床分离株易感性的第一份报告，从自然感染对疫苗诱导的人类MAB对PFRH5的敏感性。
鉴定恶性疟原虫的红细胞侵袭途径中的潜在药物靶标
摘要红细胞侵袭阶段在恶性疟原虫中在繁殖，性测定和耐药性中起着关键作用。为了确定红细胞侵袭阶段中的关键基因和途径，使用了W2MEF菌株的基因集（GSE129949）和RNA-SEQ计数数据进行进一步分析。进行了一项综合生物启动研究研究，以审查基因作为潜在的药物靶标。487差异表达的基因（DEG）具有调整后的P值<0.001富含47个基因本体论（GO）项，这些术语基于超几何分析P值<0.01。蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析是使用具有较高置信度相互作用的DEG进行的（PPI评分阈值= 0.7）。MCODE和CYTOHUBBA应用程序用于定义轮毂蛋白，并根据多个拓扑分析和MCODE分数对它们进行排名。此外，通过使用MPMP数据库中的322个基因集进行基因集富集分析（GSEA）。通过领先分析确定了多个重要基因集中涉及的基因。我们的研究确定了编码蛋白质的六个基因，这些基因可能是与蛋白质侵袭阶段有关的潜在药物靶标，与MerozoITE的运动性，细胞周期调节，G依赖性蛋白激酶磷酸化，微蛋白蛋白的控制，微管组装的控制和性承诺有关。根据DCI（药物置信度指数）和预测结合口袋的值计算这些蛋白质的可药物性。表现出最好的结合袋值的蛋白质受到深度学习的虚拟筛选。该研究以抑制剂鉴定的蛋白质的药物结合评分来确定最佳的小分子抑制剂。
一种针对疟疾病原体恶性疟原虫的溴结构域PFBDP1的新型抑制剂
疟疾中耐药性的兴起需要探索新颖的治疗策略。靶向表观遗传途径可以开放新的有前途的治疗途径。在这项研究中，我们关注PF BDP1，这是恶性疟原虫中必不可少的溴脱域蛋白。 利用泛选择性溴结构域抑制剂MPM6，我们确定了有效的初始命中率，然后将其开发到纳摩尔粘合剂中。 通过虚拟对接，等温滴定量热法和X射线晶体学的结合，我们阐明了新抑制剂与PF BD1的分子相互作用。 我们的发现包括PF BD1和PV BD1与这些抑制剂的第一个共晶结构，提供了对其结合机制的见解。 使用PF BDP1在恶性疟原虫中的有条件敲低的进一步验证表现出对抑制剂的寄生虫敏感性，强调了其作为针对疟疾的靶向治疗方法的潜力。在这项研究中，我们关注PF BDP1，这是恶性疟原虫中必不可少的溴脱域蛋白。利用泛选择性溴结构域抑制剂MPM6，我们确定了有效的初始命中率，然后将其开发到纳摩尔粘合剂中。通过虚拟对接，等温滴定量热法和X射线晶体学的结合，我们阐明了新抑制剂与PF BD1的分子相互作用。我们的发现包括PF BD1和PV BD1与这些抑制剂的第一个共晶结构，提供了对其结合机制的见解。使用PF BDP1在恶性疟原虫中的有条件敲低的进一步验证表现出对抑制剂的寄生虫敏感性，强调了其作为针对疟疾的靶向治疗方法的潜力。
机器学习在恶性疟原虫定量结构-活性关系建模中的应用系统评价
摘要 疟疾在全球造成 200 多万人死亡。为了拉平这条曲线，需要开发新的高效抗恶性疟原虫药物。主要挑战包括缺乏适合抗恶性疟原虫检测的动物模型、对一线药物的耐药性、缺乏疫苗以及疟原虫复杂的生命周期。令人高兴的是，由于制药公司发布了大量数据集，出现了新的抗疟药物发现方法。本综述深入了解了这些新的药物发现方法，涵盖了不同的机器学习工具，这些工具有助于开发新化合物。它系统地回顾了机器学习在预测、分类和聚类抗恶性疟原虫生物活性化合物的 IC 50 值方面的应用和前景。作者确定了许多尚未用于此目的的机器学习工具。然而，随机森林和支持向量机已经广泛应用于有限的化合物数据集。