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World File Search System疟原虫
PfFBXO1 对恶性疟原虫在无性和传播阶段的内膜复合物形成至关重要
疟原虫通过裂殖生殖复制，即异步核分裂，然后是半同步分裂和胞质分裂。成功的分裂需要双层膜结构，即内膜复合体 (IMC)。在这里，我们证明 Pf FBXO1 (PF3D7_0619700) 对无性分裂和配子体成熟都至关重要。在弓形虫中，FBXO1 同源物 Tg FBXO1 对子细胞支架的发育和子细胞 IMC 的组成部分至关重要。我们证明 Pf FBXO1 在发育中的裂殖子顶端区域附近形成类似的 IMC 起始支架，并单侧定位在恶性疟原虫的配子体中。虽然 Pf FBXO1 最初定位于分裂寄生虫的顶端区域，但随着分裂的进展，它会显示出类似 IMC 的定位。类似地，Pf FBXO1 定位于配子体中的 IMC 区域。诱导敲除 Pf FBXO1 后，寄生虫会发生异常的分节和有丝分裂，产生无法存活的子代。缺乏 Pf FBXO1 的配子体形状异常，无法完全成熟。蛋白质组学分析确定 Pf SKP1 是 Pf BXO1 的稳定相互作用伙伴之一，而其他主要蛋白质包括多种 IMC 膜蛋白和膜蛋白。我们假设 Pf FBXO1 是恶性疟原虫有性和无性阶段中 IMC 生物合成、染色体维持、囊泡运输和泛素介导的蛋白质翻译调控所必需的。
优先考虑激酶作为治疗疟疾的潜在药物靶点
疟疾是一种由疟原虫引起的热带疾病，通过受感染的按蚊叮咬传播。蛋白激酶 (PK) 在疟疾病原体的生命周期中起着关键作用，使这些蛋白质成为抗疟药物研发活动的有吸引力的靶标。作为了解寄生虫信号传导功能的努力的一部分，我们报告了对八种疟原虫 PK 的生物信息学流程分析的结果。到目前为止，还没有进行过 P. malariae 和 P. ovale 激酶组组装。我们对预测的激酶进行了分类、整理和注释，以更新迄今为止发表的 P. falciparum、P. vivax、P. yoelii、P. berghei、P. chabaudi 和 P. knowlesi 激酶组，并首次报告了 P. malariae 和 P. ovale 的激酶组。总体而言，在所有疟原虫属激酶组中鉴定出 76 至 97 种 PK。大多数激酶被分配到九个主要激酶组中的七个：AGC、CAMK、CMGC、CK1、STE、TKL、OTHER；以及疟原虫特异性组 FIKK。约 30% 的激酶已深入分类为组、科和亚科级别，只有约 10% 仍未分类。此外，更新和比较间日疟原虫和恶性疟原虫的激酶组可以优先选择激酶作为潜在的药物靶标，可用于探索发现抗疟新药。通过这种综合方法，我们选出了 37 种蛋白激酶作为潜在靶点，并鉴定出对无性疟原虫 (3D7 和 Dd2 菌株) 阶段具有中等体外活性的试验化合物，这些化合物可作为未来寻找有效抗疟药物的起点。2022 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章 ( http://creative- commons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ )。
测试伯氏疟原虫 ApiAP2 转录因子的单核苷酸多态性对小鼠实验性脑疟的影响
脑疟疾 (CM) 是最致命的严重疟原虫感染形式。目前，我们对疟原虫诱发 CM 的机制了解有限。由啮齿动物寄生虫伯氏疟原虫 ANKA (Pb ANKA) 感染引起的 CM 小鼠模型实验性 CM (ECM) 已被广泛用于研究 CM 的病理生理学。最近的基因组分析表明，Pb ANKA 和密切相关的伯氏疟原虫 NK65 (Pb NK65)（不会引起 ECM）的编码区仅在 21 个单核苷酸多态性 (SNP) 上有所不同。因此，含有 SNP 的基因可能有助于 ECM 的发病机制。虽然这些 SNP 中的大多数位于功能未知的基因中，但有一个 SNP 位于疟原虫 ApiAP2 转录因子家族成员的 DNA 结合位点，我们最近发现它作为毒力因子发挥作用，改变宿主对寄生虫的免疫反应。在这里，我们研究了这种 SNP 对 ECM 发育的影响。我们使用 CRISPR-Cas9 工程寄生虫的结果表明，尽管它具有免疫调节功能，但 SNP 既不是诱导 ECM 的必要条件也不是充分条件，因此无法解释寄生虫菌株在 ECM 表型方面的具体差异。
柬埔寨疟原虫寄生虫具有减少的血红蛋白消化显示延迟清除暂停的清除
WHO治疗指南建议在所有区域对由疟原虫疟原虫引起的血液阶段感染的41治疗中阿甘莫动蛋白 - 综合疗法（ACT）（氯喹42仅在维瓦克斯疟原虫仍然对氯喹敏感的地区推荐）。在恶性疟原虫中，在体内定义了43个对青蒿素衍生物的部分耐药性，是治疗后第44天检测到的寄生虫病，或者是寄生虫清除斜率≥5小时的半衰期。我们搜索了45 PubMed，以在1990年至2月47日在47 2025年之间发表的术语“ vivax”和“清除率”和（“ Artesunate”或46“ Dihydroartemisinin”或“ Artemisether”或“ Artemisinin”），没有语言限制。我们的搜索检索了102个研究，对标题和48个摘要进行了筛选，以识别21项用49个青蒿素衍生物报告的维瓦克斯治疗结果的研究。所有这些研究得出的结论是，青蒿素衍生物提供了50次快速的疟原虫寄生虫清除率，但两项研究报告了第3天的阳性频率很低，阳离子51阳性51次阳离子治疗（巴西为2.6％）或二脑蛋白酶素磷酸52（Indononesia的0.6％）。没有研究报告清除斜率半衰期≥5小时。53
抗生素和选择性线粒体抑制剂对培养中的恶性疟原虫的氧气和时间依赖性影响
几种抑制 70S 核糖体蛋白质合成的抗生素，包括克林霉素、吡利霉素、4'-戊基-N-去甲基克林霉素、四种四环素、氯霉素、甲砜霉素和红霉素，在培养中对恶性疟原虫具有抗疟作用，这种作用受药物暴露时间和氧张力的影响很大。在 96 小时的孵育中，效力在前 48 小时内增加高达 106 倍，在 15% 02 与 1% 02 中增加高达 104 倍。两种氨基糖苷类药物，卡那霉素和妥布霉素，没有抗疟活性。抑制核酸合成的利福平和萘啶酸与 70S 抑制剂不同。线粒体抑制剂 Janus Green、罗丹明 123、抗霉素 Al 和 8-甲基氨基-8-去甲基核黄素的活性受暴露时间和氧张力的影响。含喹啉的抗疟药、离子载体和其他抗疟药受暴露时间的影响较小，但不受氧张力的影响。这些数据可以用以下假设来最好地解释：抗疟 70S 核糖体特异性蛋白质合成抑制剂通过作用于线粒体对寄生虫产生毒性。
靶向疟疾消除干预措施减少了最高3公里的恶性疟原虫感染
是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以永久显示预印本。（未通过同行评审证明）预先印刷此版本的版权持有人于2023年11月30日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.09.19.19.23295806 doi：medrxiv preprint
开发有效和高度选择性的环氧酮 -
在这里，我们提出了具有低纳摩尔的体外效力的明显基于环氧基酮的蛋白酶体抑制剂，可用于血恶性疟原虫和人类细胞的低细胞毒性。我们的最佳化合物在HEPG2和H460细胞上具有超过2,000倍的红细胞疟原虫的选择性，这在很大程度上是由于P3位置的D-氨基酸的适应D-氨基酸的适应性驱动，并且在P3位置的偏好以及对P1位置的difluorobenzyl群的偏好。我们从恶性疟原虫细胞提取物中分离了蛋白酶体，并确定最好的化合物在抑制恶性疟原虫蛋白酶体的β5亚基方面的有效性更高，与人类成本蛋白酶体的相同亚基相比。这些化合物还显着降低了P. berghei小鼠感染模型中的寄生虫血症，并平均将动物延长6天。当前的环氧基酮抑制剂是口服可生物利用抗疟疾药物的理想起始化合物。
新型抗疟药物的现有和新兴靶标识别方法
疟疾仍然是全世界最常见的传染病之一，世界 40% 以上的人口生活在疟疾流行地区（世界卫生组织，2021 年）。2020 年，疟疾病例超过 2 亿，死亡人数超过 60 万，主要由两种疟原虫引起，即恶性疟原虫和间日疟原虫（世界卫生组织，2021 年）。其中，恶性疟原虫占人类感染病例的 90% 以上，是全球沉重的健康负担。这些病例对发展中国家的影响尤为严重，19 个非洲国家和印度承担了 85% 的疟疾负担。此外，大多数死亡病例发生在 5 岁以下儿童中。疟疾预防工作的成功与否参半。使用杀虫剂处理过的蚊帐可有效降低寄生虫患病率和儿童死亡率，并已成为疟疾控制计划的核心内容（Pryce 等人，2018 年）。然而，疫苗的研发取得了有限的成功，最近批准的 RTS,S 疫苗 (Mosquirix ™) 显示出有限的效果，使儿童临床疟疾发病率降低了 26-38%（Morrison，2015 年）。由于缺乏高效疫苗，疟疾管理目前依赖于小分子抗疟药物，这些药物可以快速有效地治疗活动性
在蚊子身上使用抗疟药可以克服按蚊和疟原虫对疟疾控制策略的抵抗力
按蚊对杀虫剂的抗药性和疟原虫对药物的抗药性的蔓延导致全球疟疾死灰复燃，因此开发能够克服这些障碍的控制工具成为当务之急。我们最近的研究表明，当冈比亚按蚊雌性接触到处理过的表面上的抗疟药时，可以有效阻断恶性疟原虫的传播，而不会对蚊子适应性的主要成分产生负面影响。在这里，我们证明这种方法可以克服蚊子对杀虫剂的抗药性和疟原虫对药物的抗药性的障碍。我们表明，当来自田间、对杀虫剂有抗药性的按蚊接触到强效的细胞色素b抑制剂阿托伐醌时，针对蚊子的抗疟药的传播阻断效果得以保持，表明这种药物可以逃避可能干扰其功能的杀虫剂抗药性机制。此外，这种方法还可以防止来自田间、对青蒿素有抗药性的疟原虫的传播。恶性疟原虫（Kelch13 C580Y 突变体）的抗药性，证明该策略可用于防止诱导对一线抗疟药产生抗性的寄生虫突变的传播。当蚊子将阿托伐醌摄入糖溶液中时，包括在持续感染中，阿托伐醌在限制寄生虫发育方面也非常有效。这些数据支持使用针对蚊子的抗疟药作为补充和扩大当前疟疾控制干预措施有效性的有希望的工具。
针对恶性疟原虫多样性和抗性的灵敏和模块化扩增子测序，用于研究和公共卫生
。CC-BY-NC 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 8 月 25 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.08.22.609145 doi：bioRxiv 预印本