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神经退行性疾病的基因疗法
基因疗法正在卷土重来。基因疗法（此处定义为所有形式的基因组操纵）具有针对疾病病因和长期矫正的双重前景，对神经退行性疾病尤其有吸引力，而传统的药理学方法在很大程度上令人失望。最近，一种基于病毒载体的基因疗法在脊髓性肌萎缩症 (SMA) 中取得了成功——通过一次静脉注射促进存活和运动功能——为此类治疗干预提供了范例和平台。尽管挑战依然存在，但新的乐观情绪主要源于病毒载体的开发进展，这些载体可以在整个中枢神经系统中扩散基因，以及可以以以前不可能的方式操纵疾病途径的基因组工程工具。SMA 肯定不是唯一适合基因治疗的神经退行性疾病，我们可以想象未来临床医生的工具包将包括基于基因的疗法。本综述的目的是强调神经退行性疾病基因疗法的开发和应用进展，并对这一新兴领域进行前瞻性的展望。
罕见疾病：人类基因组研究正在回归
摘要 在经历了漫长而令人失望的曲折之后，基因组研究重新将罕见疾病视为改善医疗保健的重要机遇，也是了解基因和基因组功能的线索。在这期《CSH 罕见疾病分子案例研究》特刊中，几篇受邀观点、大量病例报告以及这篇社论本身都探讨了这一广泛领域的最新突破以及尚未解决的问题。这些问题包括无间隙诊断全基因组测序的激动人心的前景、与识别和区分致病和良性变异有关的持续存在的问题；从英国很快将不再是唯一将全基因组测序引入医疗保健的国家这一好消息，到令人警醒的结论：许多国家仍然缺乏将基因组医学带给患者的临床基础设施。由于与疾病密切相关的基因不到 5,000 个，识别至少两倍于此的疾病基因是一项重大挑战，而阐明它们的功能则是一项更大的任务。但鉴于人们对罕见疾病的新兴趣、其对医疗保健的重要性以及研究罕见疾病的概念和方法的广泛和不断增长，人类基因组研究的前景是光明的。
细胞和基因疗法指南
基因疗法正在为具有威胁生命，罕见状况的人们彻底改变医学，从而提供了更长，更健康的生活的潜力。在某些情况下，一次性治疗可以提供一生的利益。这些疗法应为患者，家人和更广泛的社会提供巨大的好处。基因疗法是疗法的集体名称，其中对患者的遗传物质进行修复或重组以进行治疗作用。基因治疗的概念是在其来源解决遗传问题。例如，如果在某个基因中（通常是隐性的）遗传性疾病A突变导致产生功能障碍蛋白质，则基因治疗可用于传递该基因的副本，该基因不含有害突变，从而产生功能性蛋白质。该策略称为基因替代疗法。基因疗法仍在研究庞贝疾病的研究中，尽管通过其他疾病的许可疗法，开发过程逐渐了解。研究和临床试验非常重要，而且非常有价值，可以长期确保这些疗法的安全性和功效。开发成功的庞贝疾病基因疗法可能需要几年的时间，该疾病可能会或可能无法达到当前的预期。
遗传性周围神经病的遗传学和下一个前沿：回顾过去，展望未来
摘要 遗传性周围神经病 (IPN) 包括一组临床和遗传上异质性的疾病，这些疾病会导致周围自主神经、运动神经和/或感觉神经的长度依赖性退化。尽管对 100 多个已知相关基因的致病变异进行了金标准诊断测试，但许多 IPN 患者的遗传问题仍未得到解决。为患者提供诊断对于减少他们的“诊断之旅”、改善临床护理和提供明智的遗传咨询至关重要。在过去十年的大规模并行测序技术中，新描述的导致 IPN 发病的 IPN 相关基因变异数量迅速增加。然而，由于缺乏支持潜在新基因变异的其他家族和功能数据，延长了患者的诊断不确定性，并导致 IPN 的遗传性缺失。我们回顾了过去十年的 IPN 疾病基因发现，以强调导致 IPN 发病的新基因、结构变异和短串联重复扩增。根据所学到的经验教训，我们在预测未来的同时提供了对 IPN 研究的愿景，并提供了我们提出的将加快未解决的 IPN 家族的基因诊断的新兴技术、资源和工具的示例。
Z-Flipon变体揭示了Z-DNA和...
鉴于Z-DNA的作用，鉴于其染色性质仍然具有挑战性。在这里，我们对在实验鉴定的Z-DNA形成序列（Z-lipons）上训练的DNABERT变形金刚算法进行全基因组审查。该算法对现有方法产生了较大的性能增强（F1 = 0.83），并实现了计算诱变，以实现基础替代对Z-DNA形成的影响。我们表明Z- iPons富含启动子和端粒，过度扎根定量性状基因座，用于RNA表达，RNA编辑，剪接和与疾病相关的变体。我们在许多正交数据库和定义的junction基序中进行了跨估算。令人惊讶的是，我们描述的许多效果可能是通过Z-RNA形成介导的。在Scarf2，Smad1和Cacna1转录本中鉴定了共享的Z-RNA图案，而非编码RNA中存在其他基序。我们为Z-RNA折叠提供了证据，该折叠通过替代krab域锌纤维蛋白的剪接来促进适应性免疫。对OMIM和推定的GNOMAD功能丧失数据集的分析表明，Z流iPon的重叠在8.6％和2.9％的Mendelian病基因中，Mendelian疾病基因的重叠，大大扩展了映射到Z- iPons的表型的范围。
通过生物信息学分析鉴定 2 型糖尿病和多囊卵巢综合征的关键基因和分子通路
摘要。– 目的：2 型糖尿病 (T2DM) 和多囊卵巢综合征 (PCOS) 是常见的内分泌系统疾病。然而，在转录组水平上对 T2DM 和 PCOS 的分子机制研究仍然很少。因此，我们旨在通过生物信息学分析揭示 T2DM 和 PCOS 之间潜在的共同遗传和分子途径。材料与方法：我们从美国国家生物技术信息中心的基因表达综合 (GEO) 数据库下载了 T2DM 和 PCOS 的 GSE10946 和 GSE18732 数据集。对这些数据集进行综合差异和加权基因共表达网络分析 (WGCNA) 以筛选共同基因。随后进行功能富集和疾病基因关联分析，构建转录因子 (TF)-基因和TF-miRNA-基因调控网络，最终确定相关的靶向药物。结果：我们鉴定了T2DM和PCOS的共同基因（BIRC3，DEPTOR，TNNL3，ADRA2A）。通路富集分析显示共同基因在平滑肌收缩，通道抑制剂活性，细胞凋亡和肿瘤坏死因子 (TNF) 信号通路中富集。SP7，KLF8，HCFC1，IRF1和MLLT1等TF在TF调控网络中起关键作用。奥利司他被指出是一种重要的基因靶向药物。
从头个性化疾病模块揭示基因的合成渗透性并为个性化治疗方案提供信息
目前，尽管对个体疾病病因和治疗方法的理解十分有限，但需求仍然很大。为了填补这一空白，我们提出了一种新颖的计算流程，收集有效的疾病基因协作途径，以设想个性化的疾病病因和治疗方法。我们的算法从头构建了个性化的疾病模块，这使我们能够阐明突变基因在特定患者中的重要性，并了解这些基因在患者之间的合成渗透性。我们发现，臭名昭著的癌症驱动因素 TP53 和 PIK3CA 的重要性在乳腺癌中波动很大，在具有不同突变数量的肿瘤中达到峰值，而罕见突变的基因（如 XPO1 和 PLEKHA1）在特定个体中具有很高的疾病模块重要性。此外，个性化模块破坏使我们能够设计出因患者而异的定制单一和组合靶向疗法，这表明需要精准治疗流程。作为对从头个体化疾病模块的首次分析，我们通过对个体患病基因的活动提供新颖的深刻见解，展示了个体化疾病模块对精准医疗的强大作用。
Ruan，Peifeng-定量生物医学研究中心Ruan，Peifeng-定量生物医学研究中心
综合多矩分析揭示了与疾病进展相关的新型特发性肺纤维化亚型。呼吸研究。24（1），1-12。•Ren，Yue，Peifeng Ruan，Mark Segal，Mirela Dobre，Jeffrey R. Schelling，Upasana Banerjee，Tariq Shafi，Peter Ganz，Ruth F. Dubin和Cric研究研究人员。2023。评估透析肾衰竭患者的大规模适体蛋白质组学平台。PLOS ONE。 18（12），E0293945。 •Peifeng Ruan和Shuang Wang。 2021。 disnep：一种特异性基因网络增强，以改善优先候选疾病基因的优先级。 生物信息学的简报，22（4），P.BBAA241。 •Peifeng Ruan，Shuang Wang和Hua Liang。 2020。mirpls：一种使用microRNA的癌症亚型的部分线性结构标识符方法。 生物信息学，36（19），pp.4902-4909。 •Peifeng Ruan，Ya Wang，Ronglai Shen和Shuang Wang。 2019。 使用关联信号注释来增强相似性网络融合。 生物信息学，35（19），pp.3718-3726。 •Hailin Huang，Jizi Shangguan，Peifeng Ruan和Hua Liang。 2019。 在高维AFT模型中的双层特征选择，并应用了基因组研究。 遗传学和分子生物学中的统计应用，18（5）。 •Ya Wang，Min Qian，Peifeng Ruan，Andrew E. Teschendorff和Shuang Wang。 2019。 使用加权表观遗传距离的方法检测表观遗传缺陷。 核酸研究，47（1），pp.e6-e6。PLOS ONE。18（12），E0293945。•Peifeng Ruan和Shuang Wang。2021。disnep：一种特异性基因网络增强，以改善优先候选疾病基因的优先级。生物信息学的简报，22（4），P.BBAA241。•Peifeng Ruan，Shuang Wang和Hua Liang。2020。mirpls：一种使用microRNA的癌症亚型的部分线性结构标识符方法。生物信息学，36（19），pp.4902-4909。•Peifeng Ruan，Ya Wang，Ronglai Shen和Shuang Wang。2019。使用关联信号注释来增强相似性网络融合。生物信息学，35（19），pp.3718-3726。•Hailin Huang，Jizi Shangguan，Peifeng Ruan和Hua Liang。2019。在高维AFT模型中的双层特征选择，并应用了基因组研究。遗传学和分子生物学中的统计应用，18（5）。•Ya Wang，Min Qian，Peifeng Ruan，Andrew E. Teschendorff和Shuang Wang。2019。使用加权表观遗传距离的方法检测表观遗传缺陷。核酸研究，47（1），pp.e6-e6。•Peifeng Ruan，Jing Shen，Regina M. Santella，Shuigen Zhou和Shuang Wang。2016。nepic：一种使用均值和方差组合信号进行表观遗传学研究的网络辅助算法。核酸研究，44（16），E134-E134。
使用基于基因的多基因风险评分识别与阿尔茨海默病相关的基因
增加 AD GWAS 样本量将识别出更多的 AD 基因。然而，这需要广泛而有策略性的数据收集，而这在近期无法实现。此外，正如最近的一项研究表明，当样本量达到一定水平时，进一步增加样本量会导致基因识别的回报微乎其微，但成本却大幅增加 [16]。事实上，正如最近一项超过 100 万个样本的研究所示，迄今为止最大的 AD GWAS 仅识别出 7 个新基因位点 [15, 17]。虽然我们应该继续努力增加样本量，但迫切需要使用亚阈值 p 值检测 AD 基因的新方法。多基因风险评分 (PRS) 是疾病风险等位基因的加权和，用于预测疾病风险。它需要发现数据集来选择 SNP 并获得其权重；然后将 PRS 应用于独立于发现数据集的目标数据集以预测疾病风险。如果 PRS 具有较高的可预测性（即解释了目标数据集中的大部分变异），并且用于计算 PRS 的 SNP 解释了大部分 SNP 遗传性（h 2 snp ），那么这些 SNP 很可能是与疾病相关的 SNP。此外，如果我们还知道计算 PRS 时包含的 SNP 所影响的基因（即基于基因的 PRS），那么这些基因很可能是与疾病相关的基因。因此，基于基因的 PRS 提供了另一种识别具有亚阈值 p 值的疾病基因的方法。
社论：机器学习高级动态组学数据分析助力精准医学
通过蒙特卡洛特征选择方法和重复增量剪枝以减少错误方法，将分类规则作为潜在的非侵入性生物标志物。刘哲等人对结直肠癌患者的等位基因特异性表达 (ASE) 进行了全基因组分析，系统地了解了 ASE 如何与肿瘤和正常组织有关。胡等人利用 RNA 测序数据通过生物信息学分析来识别和量化心房颤动 (AF) 中的环状 RNA，并通过竞争内源性 RNA 网络和蛋白质 - 蛋白质相互作用网络表征其潜在功能。石晓玲等人通过全外显子组测序筛选了一组完全性肺静脉异常连接病例和健康对照者的稀有拷贝数变异，提供了与罕见先天性出生缺陷相关的候选基因。吴等人对一个HSCR家系的7个成员进行了全外显子组测序，首次报道了导致可遗传的HSCR的RET移码变异p.Phe147del。谢志军等通过全外显子组测序，研究了一组无关的肺动脉闭锁患者和一组人群匹配的健康儿童对照队列中的罕见拷贝数变异（CNV），有助于阐明关键的疾病基因和新的发病机制见解。孟某等结合靶向测序和Hotspot3D计算方法，对中国非小细胞肺癌患者的驱动基因突变做了简要的研究报告。