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World File Search System疾病相关
神经退行性疾病相关淀粉样蛋白的液-液相分离罗韵怡1,2
神经退行性疾病是由细胞和神经元在大脑和周围神经系统的功能丧失引起的疾病，包括阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD），杏仁核外侧硬化症（ALS）以及额叶摄取症状（FTD）和其他。由于对神经退行性疾病的病理机制不完全理解，目前可用的治疗方法只能减轻某些相关症状，并且仍然缺乏有效的治疗方法。大多数神经退行性疾病具有常见的细胞和分子机制，这是淀粉样蛋白样蛋白聚集体和包含体的形成。神经退行性疾病中蛋白质聚集体的广泛存在表明它们在疾病发生和进展中的特殊作用。长期以来，成核和聚集被认为是蛋白质骨料形成的唯一途径。然而，最近的研究表明，这些蛋白可能会经历另一个聚集过程，即液相分离介导的聚集。相分离是生物分子通过弱的多价相互作用形成动态凝结的过程。在这些冷凝物中，生物分子浓度高度富集，并且仍然与外部环境保持动态交换。相分离是由弱的多价相互作用（例如静电，π相关，氢键和疏水相互作用）介导的。对于特定分子，它们的相分离行为可能主要由一个或某些相互作用介导。但是，生活系统中的相互作用更为复杂。有很多工作着眼于在各种系统中做出重大贡献的相互作用类型。这些发现可能有助于我们进一步了解序列上的小扰动者如何改变相位分离行为，以及为什么自然发生的突变会产生重要的生理和生物物理效应。在活生物体中进行相分离的蛋白质通常包含本质上无序的区域（IDR）或本质上无序的蛋白质（IDP）。淀粉样蛋白通常具有这种特征。这样的IDR/ IDP没有稳定的折叠结构，并且以动态形式存在于解决方案中。由于缺乏清晰的三维结构，IDR/IDP具有更高的动力和灵活性，因此为分子间接触和相互作用提供了更多机会。近年来，研究人员表明，许多神经退行性疾病与淀粉样淀粉样蛋白样蛋白可以进行相分离，这表明淀粉样蛋白样蛋白和病理学的相行为之间存在潜在的关联。在这里，我们总结了有关几种神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白的相分离和聚集的最新研究，包括Aβ，TAU，α-突触核蛋白，TDP-43和SOD1。它们是与神经退行性疾病相关的典型病理蛋白，并且已被证明与过去几十年中相关疾病具有很高的相关性。他们的共同特征是患者中发现的淀粉样蛋白聚集体。最近的研究表明，它们也具有相分离的特性，这可能与病理聚集体的形成相关。因此，我们总结了这些淀粉样蛋白的相位行为的最新研究，这可能带来调节相关病理过程和治疗疾病的潜在机会。我们希望本文可以帮助加深对神经退行性疾病中蛋白质的病理机制的理解，并激发疾病治疗的新思想。
呼吸系统疾病相关肺动脉高压患者的多机构前瞻性队列研究
收到日期：2020 年 9 月 8 日；修改稿收到日期：2020 年 11 月 24 日；接受日期：2020 年 11 月 26 日；J-STAGE 预发表于 2021 年 2 月 2 日在线发布 初审时间：38 天 千叶大学医学院呼吸内科，千叶（NT、SS、K. Tatsumi）；西生会习志野医院肺动脉高压中心，习志野（NT）；东京大学医学院医疗质量评估系，东京（H. Kumamaru）；东京国际医疗福祉大学三田医院肺动脉高压中心（YT）；濑户东正综合医院呼吸内科和过敏科（HT、TK、YK）；神户药科大学临床药学系，神户（NE）；日本铁路东京综合医院胸腔医学科，东京（YY、K. Tanaka）；近畿大学医学院呼吸内科和过敏科，大阪（ON）；北海道大学医院第一医学部，札幌（IT、HO、MN）；长野红十字医院呼吸内科，长野（H. Kuraishi）；神户大学医学院内科呼吸内科（Y. Nishimura）；东京日本医学院医学院肺循环和呼吸衰竭高级医学科和呼吸内科，东京（H. Kimura）；日本抗结核协会（JATA）福寿寺医院呼吸内科，东京（H. Kimura）；（脚注续下页。）
多发性骨髓瘤患者疾病相关表现和药物毒性的实用管理
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种非常异质性的疾病，具有多种症状和临床表现。MM 主要影响老年患者，在存在合并症、多重用药、虚弱和针对疾病的药物不良事件的情况下难以管理。由于该领域的不断创新，MM 治疗发生了快速变化，加上引入了许多具有不同作用机制和毒性特征的新药，导致治疗决策和患者管理过程的复杂性增加。长期接触新药，有时与传统疗法相结合，使这种管理更具挑战性。应考虑每位患者的治疗效果和耐受性之间的谨慎平衡。在治疗期间，建议密切监测合并症、疾病相关表现和治疗副作用，并采取积极主动的方法，加强信息和患者意识，以便及早识别不良事件，从而及时调整治疗。在本综述中，我们讨论了 MM 患者治疗中必须考虑的各种问题，同时为监测、预防和管理骨髓瘤相关表现和治疗相关毒性提供实用指导。
携带神经发育疾病相关 GluN2B(L825V) 变异的小鼠的表征
N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 由 GRIN 基因编码，是一种离子型谷氨酸受体，在突触传递、可塑性和突触发育中起着关键作用。基因组序列分析已确定神经发育障碍患者的 GRIN 基因存在变异，但其潜在发病机制尚不明确。在此，我们创建并评估了一种携带错义变体 Grin2b L825V 的转基因小鼠系，该小鼠系对应于在智力障碍 (ID) 和自闭症谱系障碍 (ASD) 患者中发现的编码 GluN2B(L825V) 的新生 GRIN2B 变体。我们使用表达重组受体的 HEK293T 细胞和由杂合 Grin2b L825V/+ (L825V/+) 和野生型 (WT) Grin2b +/+ (+/+) 雄性和雌性小鼠制备的原代海马神经元来评估该变异的功能影响。与 +/+ 小鼠相比，L825V/+ 神经元的全细胞 NMDAR 电流降低。NMDAR 介导的诱发兴奋性突触后电流 (NMDAR-eEPSC) 的峰值幅度保持不变，但 L825V/+ 神经元中的 NMDAR-eEPSC 与 +/+ 神经元相比失活速度更快，并且对 GluN2B 选择性拮抗剂艾芬地尔的敏感性较低。总之，这些结果表明 GluN2B 亚基对 L825V/+ 小鼠海马神经元突触 NMDAR 电流的功能贡献降低。对 GluN2B(L825V) 亚基表面表达和突触定位的分析表明，与 WT GluN2B 相比，没有差异。对两种性别小鼠的行为测试表明，L825V/+ 品系小鼠表现出活动减少、焦虑和感觉运动门控受损，尤其是雄性小鼠，以及认知症状。杂合 L825V/+ 小鼠提供了 GRIN2B 相关 ID/ASD 的临床相关模型，我们的结果表明突触水平的功能变化可能导致神经发育病理学。
通过综合计算方法优先考虑改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的心血管疾病相关变异
心血管疾病 (CVD) 是全球最大的死亡原因，受遗传因素影响很大。全基因组关联研究已经在非编码基因组中定位了 90% 以上的 CVD 相关变异，这些变异可以改变转录因子 (TF) 等调节蛋白的功能。然而，由于全基因组关联研究中的单核苷酸多态性 (SNP) 数量极其庞大 (> 500,000)，因此对体外分析的变异进行优先排序仍然具有挑战性。在这项工作中，我们实现了一种计算方法，该方法考虑基于支持向量机 (SVM) 的 TF 结合位点分类和心脏表达数量性状位点 (eQTL) 分析，以识别和优先排序潜在的 CVD 致病 SNP。我们在 TF 足迹和假定的心脏增强子中发现了 1535 个与 CVD 相关的 SNP，以及 14,218 个与心脏组织中的基因型依赖性基因表达处于连锁不平衡的变异。利用来自人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中的两种心脏 TF（NKX2-5 和 TBX5）的 ChIP-seq 数据，我们训练了一个大规模间隙 k-mer SVM 模型，以识别改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的与 CVD 相关的 SNP。通过对假定增强子中的人类心脏 TF 基因组足迹进行评分并通过电泳迁移率分析测量体外结合来测试该模型。根据预测的结合变化幅度，对预测会改变 NKX2-5（rs59310144、rs6715570 和 rs61872084）和 TBX5（rs7612445 和 rs7790964）结合的五种变体进行了优先体外验证，这些变体位于心脏组织 eQTL 中。所有五种变体均改变了 NKX2-5 和 TBX5 DNA 结合。我们提出了一种生物信息学方法，该方法考虑了组织特异性 eQTL 分析和基于 SVM 的 TF 结合位点分类，以优先考虑 CVD 相关变体进行体外分析。
利用榄仁树的植物化合物对心血管疾病相关蛋白质进行对接研究
序号 化合物/药物 分子式 化合物 ID 1 阿朱尼汀 C 36 H 58 O 10 3052779 2 阿朱酸 C 30 H 48 O 5 15385516 3 阿朱醇酸 C 30 H 48 O 5 73641 4 阿朱酮 C 19 H 20 O 6 14034821 5 阿朱皂苷 C 30 H 48 O 6 12444386 6 β-谷甾醇 C 29 H 50 O, 222284 7 木麻黄苷 C 41 H 28 O 26, 13834145 8 鞣花酸 C 14 H 6 O 8 5281855 9 没食子酸乙酯 C 9 H 10 O 5 13250 10 没食子酸酸 C 7 H 6 O 5 370 11 木犀草素 C 15 H 10 O 6 5280445 12 槲皮素 C 15 H 10 O 7, 5280343 13 苦素酸 C 30 H 48 O 4 355369274 14 儿茶素 C 15 H 14 O 6, 73160 15 芦丁 C 27 H 30 O 16, 5280805 16 山奈酚 C 15 H 10 O 6, 5280863 17 白花青素 C 15 H 14 O 7, 71629 18 3-O-甲基鞣花酸 3'-鼠李糖苷
围产期铅暴露促进小鼠心脏中疾病相关途径的性别特异性表观遗传程序
摘要：金属铅（PB）等环境污染物与心血管疾病有关，但潜在的分子机制知之甚少。特别是，关于早期发育过程中对PB的暴露如何影响整个生命过程中的任何时刻以及性别之间的潜在差异，对PB的暴露量鲜为人知。在人类相关围产期暴露的小鼠模型中，我们利用RNA-SEQ并增强了降低的表示量测序（ERRB），以研究雌性和雌性小鼠在断奶中的心脏中分别研究妊娠和哺乳期PB暴露对基因表达和DNA甲基化的影响。对于错误，我们根据甲基化的最小绝对变化为10％和FDR <0.05，鉴定了差异化甲基化的CpG（DMC）或差异甲基化的1000 bp区域（DMR）。对于基因表达数据，FDR <0.05被认为是显着的。没有个体基因符合基因表达的FDR截止；但是，我们发现PB暴露会导致与心血管发育和疾病相关的基因途径表达的显着变化。我们进一步发现，PB促进了数百个基因基因座DNA甲基化的性别变化（男性中的280个DMC和99个DMR，女性中的189个DMC和121个DMR），途径分析表明，这些CPG和区域在胚胎发展中综合起作用。在男性中，与免疫功能和代谢有关的基因也发生了差异甲基化。 然后，我们研究了在断奶时表现出差异甲基化的基因是否也从成年后的一群PB暴露小鼠的心脏中差异化。在男性中，与免疫功能和代谢有关的基因也发生了差异甲基化。然后，我们研究了在断奶时表现出差异甲基化的基因是否也从成年后的一群PB暴露小鼠的心脏中差异化。我们发现一个单个基因Galnt2在性别和时间点都显示出差异甲基化。在人类队列中，研究了产前PB对表观基因组的影响，我们还观察到在GALNT2的一个基因座上的第一个三个月PB浓度与青少年血白细胞DNA甲基化之间存在反相关性，这表明该基因可能代表跨物种PB曝光的生物标志物。，这些数据在小鼠和人类出生队列研究中的两个时间点共同证明，PB暴露促进了心脏表观基因组的性别特异性编程，并为PB引起心血管疾病的方式提供了潜在的机械洞察力。
药物靶点挖掘机（DTX）用于药物发现靶点发现
• 频繁模式由与疾病或药物无直接关联的介质介导 • 疾病相关蛋白、介质蛋白和靶蛋白各自形成簇 • 靶蛋白往往位于膜内，而疾病相关蛋白位于细胞内。介质往往位于内质网、细胞核和黑素体中
欧洲监管机构对更新 Ozempic ®标签以反映肾脏疾病相关事件风险降低持积极意见
FLOW 试验的主要目的是证明 CKD 进展延迟以及降低肾脏和心血管死亡风险，通过由以下五个部分组成的综合主要终点：根据 CKD-流行病学合作 (EPI) 方程，与基线相比，eGFR 持续下降 ≥50%；eGFR 持续下降 (CKD-EPI) <15 mL/min/1.73 m 2；开始慢性肾脏替代疗法（透析或肾移植）；死于肾脏疾病；或死于心血管疾病。确认性次要终点包括 eGFR 的年变化率 (CKD-EPI)、重大不良心血管事件（非致命性心肌梗死、非致命性中风、心血管死亡）和全因死亡。
