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World File Search System疾病相关
与疾病相关的小胶质细胞在帕金森氏病中的新兴作用
与疾病相关的小胶质细胞（DAM）是中枢神经系统神经退行性疾病的各个阶段出现的小胶质细胞。大坝，在该测序中，它们的特征是它们在淀粉样蛋白β斑块附近的独特定位及其吞噬细胞和脂质 - 金代谢特征。不幸的是，大坝的激活和病因仅在AD的背景下才能理解，在AD的背景下，在髓样细胞2上表达的受体（TREM2）（Trem2）是淀粉样蛋白β的受体，似乎是小胶质过渡到大坝状态的关键调节剂。尽管依赖AD中的Trem2，但DAM仍出现在其他神经退行性疾病中，其中TREM2可能不是关键参与者。这就提出了一个问题，即在所有神经退行性疾病中还是在神经退行性病理中存在异质性，是否存在大坝在所有神经退行性疾病中确实相同。可以利用帕金森氏病模型（PD）来划定对大坝病因学和激活以及大坝功能的研究的关键差距的研究，以补充AD模型中的研究。尽管关于大坝的高度不充分不足，但PD具有其蛋白质聚集相关病理的模式，例如AD，可以作为与AD发现的时空比较，以确定大坝的性质。可以指导这种调查未来的实验工具是多词模型。采用一种复合方法，重点是在染色质或mRNA水平和相关蛋白质输出下探索大坝的触发器，因此有可能强烈表征并坚定地回答什么是大坝的问题。
HDAC抑制剂在体外概括了与人类疾病相关的小胶质细胞特征
基因签名伏诺替纳斯特治疗[P.Adj; log2fc] DHRS9群集11 5.68E -05 [1.04] RABAC1群集11 1.77E -14 [0.69] ARHGAP48 MIC13 1.68E -03 [0.71] PTPRG MIC13 3.14E -03 [0.69] SCIN MIC13 + CLUSTER 11 1.40E -0.40E -02 [0.69] 1.55E -18 [0.83] ABCA1 IMG群集2+8 2.83E -04 [0.63] SLC38A6 IMG群集2+8 2.96e -04 [0.59] Lipa cluster 11/ mic3/ img cluster 2+8 5.92e -8 5.92e -04 [0.23] NPL CLUSTER 11/ MIC 3/ MIC 3/ MIC 3/ MIC 3/ IMRIMRIMRIMRIMRIMRRIMRRIMRRIMRRIMRIMRIMRIMR REMR IMRR 2+8 3. 33. 3.3 3 3 3 3 33 3. 3. 33 EMR IMRIMRIMRIMRIMRRIMRRIMRRIMRRIMRRIMRRIMRRIMRRIMRRRIMRRIMRRR群集11/MIC3/IMG群集2+8 1.41E -02 [0.16]表2。IMG中伏诺替氏剂治疗引起的标记基因的摘要。IMG中伏诺替氏剂治疗引起的标记基因的摘要。
T细胞中的基因工程糖酵解增加了其抗肿瘤功能 途径驱动的稀有种系变体与移植相关的血栓形成微型病变（TA-TMA） 肾脏综合征研究网络（Neptune）匹配肾小球疾病中的基本原理和设计：为合适的患者设计正确的试验，今天 环境氧气水平调节同种异体干细胞移植后肠道营养不良和GVHD严重程度 短期尼古丁剥夺对延迟的影响... 合成阳离子多肽，用于刺激抗原呈递细胞中抗肿瘤先天免疫途径 纤维肌痛的管理：更新 gram- ... 功能多样性的遗传证据 TET2调节异染色质在老年造血干和祖细胞中的空间重新定位 在非洲血统男性中，前列腺癌的新敏感性变异和与侵略性疾病相关的多基因多基因风险评分 在阿尔茨海默氏病进展的氧化应激的背景下，肠道微生物群和炎症之间的链接 在中间... 中的口服微生物群的表征
抽象背景T细胞在抗肿瘤反应中起着核心作用。然而，它们通常在肿瘤微环境中面临许多障碍，包括缺乏可用的必需代谢物，例如葡萄糖和氨基酸。此外，癌细胞可以通过上调代谢物转运蛋白并维持高代谢率来垄断这些资源，从而繁殖和增殖，从而胜过T细胞。方法中，我们试图通过增强其与肿瘤细胞竞争的糖酵解能力来提高肿瘤附近的T细胞抗肿瘤功能。为了实现这一目标，我们设计了人类T细胞，以表达一种关键的糖酵解酶，磷酸果糖激酶与葡萄糖转运蛋白3（一种葡萄糖转运蛋白）结合使用。我们将它们与肿瘤特异性的嵌合抗原或T细胞受体共表达。与对照细胞相比，的结果工程细胞表明，T细胞激活标记物的细胞因子分泌增加和T细胞激活标记的上调。 此外，它们显示出上糖溶解的能力，在人类肿瘤的异种移植模型中转化为改善的体内治疗潜力。 总结，这些发现支持实施T细胞代谢工程，以增强细胞免疫疗法对癌症的疗效。的结果工程细胞表明，T细胞激活标记物的细胞因子分泌增加和T细胞激活标记的上调。此外，它们显示出上糖溶解的能力，在人类肿瘤的异种移植模型中转化为改善的体内治疗潜力。总结，这些发现支持实施T细胞代谢工程，以增强细胞免疫疗法对癌症的疗效。
b”总结，大脑的纯粹复杂性使我们了解了其在健康和疾病中功能的细胞和分子机制的能力。全基因组范围的关联研究发现了与特定的神经系统表型和疾病相关的遗传变异。此外，单细胞转录学还为分子的发展提供了一些特定的疾病，虽然为这些疾病提供了一种范围，但在这些疾病中提供了较大的疾病，尽管这些疾病是在理解这些疾病的过程中。遗传变异会导致大脑的功能变化，它们没有建立分子机制来满足这种需求，我们开发了一种称为肌膜的3D共培养系统（诱导的多单元组装），可以使这些IAS与这些ias shimecrients and-comentions和sinterriptions一起迅速产生。在我们的第一个应用中，我们询问神经元和神经元细胞如何相互作用以控制神经元死亡和生存。我们的基于CRISPRI的筛选确定GSK3 \ XCE \ XB2在存在高神经元活性引起的活性氧的存在下抑制了保护性NRF2介导的氧化应激反应，这在2D单一培养神经元筛查中尚未发现。我们还应用平台来研究ApoE-4的作用，APOE-4是阿尔茨海默氏病的风险变体，对神经元存活的影响。我们发现
b“总结大脑的纯粹复杂性使我们了解其在健康和疾病中功能的细胞和分子机制的能力。全基因组关联研究发现了与特定神经系统型和疾病相关的遗传变异。此外，单细胞转录组学提供了特定脑细胞类型及其在疾病期间发生的变化的分子描述。尽管这些方法为理解遗传变异如何导致大脑的功能变化提供了巨大的飞跃，但它们没有建立分子机制。为了满足这种需求，我们开发了一个3D共培养系统，称为IASEMBLOI（诱导的多线组件），该系统能够快速生成同质的神经元-GLIA球体。我们用免疫组织化学和单细胞转录组学表征了这些Iassembloid，并将它们与大规模CRISPRI的筛选结合在一起。在我们的第一个应用中，我们询问神经胶质细胞和神经元细胞如何相互作用以控制神经元死亡和生存。我们的基于CRISPRI的筛选确定GSK3 \ XCE \ XB2在存在高神经元活性引起的活性氧的存在下抑制了保护性NRF2介导的氧化应激反应，这先前在2D单一神经元筛选中没有发现。我们还应用平台来研究ApoE-4的作用，APOE-4是阿尔茨海默氏病的风险变体，对神经元生存的影响。与APOE-3-表达星形胶质细胞相比，表达APOE-4表达星形胶质细胞可能会促进更多的神经元活性。该平台扩展了工具箱，以无偏鉴定大脑健康和疾病中细胞 - 细胞相互作用的机制。关键词功能基因组学，神经元 - 糖共培养，必需基因，单核RNA测序，CRISPR干扰，作物seq，氧化应激，GSK3B，NFE2L2，NFE2L2，神经元活动
携带神经发育疾病相关 GluN2B(L825V) 变异的小鼠的表征
N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 由 GRIN 基因编码，是一种离子型谷氨酸受体，在突触传递、可塑性和突触发育中起着关键作用。基因组序列分析已确定神经发育障碍患者的 GRIN 基因存在变异，但其潜在发病机制尚不明确。在此，我们创建并评估了一种携带错义变体 Grin2b L825V 的转基因小鼠系，该小鼠系对应于在智力障碍 (ID) 和自闭症谱系障碍 (ASD) 患者中发现的编码 GluN2B(L825V) 的新生 GRIN2B 变体。我们使用表达重组受体的 HEK293T 细胞和由杂合 Grin2b L825V/+ (L825V/+) 和野生型 (WT) Grin2b +/+ (+/+) 雄性和雌性小鼠制备的原代海马神经元来评估该变异的功能影响。与 +/+ 小鼠相比，L825V/+ 神经元的全细胞 NMDAR 电流降低。NMDAR 介导的诱发兴奋性突触后电流 (NMDAR-eEPSC) 的峰值幅度保持不变，但 L825V/+ 神经元中的 NMDAR-eEPSC 与 +/+ 神经元相比失活速度更快，并且对 GluN2B 选择性拮抗剂艾芬地尔的敏感性较低。总之，这些结果表明 GluN2B 亚基对 L825V/+ 小鼠海马神经元突触 NMDAR 电流的功能贡献降低。对 GluN2B(L825V) 亚基表面表达和突触定位的分析表明，与 WT GluN2B 相比，没有差异。对两种性别小鼠的行为测试表明，L825V/+ 品系小鼠表现出活动减少、焦虑和感觉运动门控受损，尤其是雄性小鼠，以及认知症状。杂合 L825V/+ 小鼠提供了 GRIN2B 相关 ID/ASD 的临床相关模型，我们的结果表明突触水平的功能变化可能导致神经发育病理学。
通过综合计算方法优先考虑改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的心血管疾病相关变异
心血管疾病 (CVD) 是全球最大的死亡原因，受遗传因素影响很大。全基因组关联研究已经在非编码基因组中定位了 90% 以上的 CVD 相关变异，这些变异可以改变转录因子 (TF) 等调节蛋白的功能。然而，由于全基因组关联研究中的单核苷酸多态性 (SNP) 数量极其庞大 (> 500,000)，因此对体外分析的变异进行优先排序仍然具有挑战性。在这项工作中，我们实现了一种计算方法，该方法考虑基于支持向量机 (SVM) 的 TF 结合位点分类和心脏表达数量性状位点 (eQTL) 分析，以识别和优先排序潜在的 CVD 致病 SNP。我们在 TF 足迹和假定的心脏增强子中发现了 1535 个与 CVD 相关的 SNP，以及 14,218 个与心脏组织中的基因型依赖性基因表达处于连锁不平衡的变异。利用来自人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中的两种心脏 TF（NKX2-5 和 TBX5）的 ChIP-seq 数据，我们训练了一个大规模间隙 k-mer SVM 模型，以识别改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的与 CVD 相关的 SNP。通过对假定增强子中的人类心脏 TF 基因组足迹进行评分并通过电泳迁移率分析测量体外结合来测试该模型。根据预测的结合变化幅度，对预测会改变 NKX2-5（rs59310144、rs6715570 和 rs61872084）和 TBX5（rs7612445 和 rs7790964）结合的五种变体进行了优先体外验证，这些变体位于心脏组织 eQTL 中。所有五种变体均改变了 NKX2-5 和 TBX5 DNA 结合。我们提出了一种生物信息学方法，该方法考虑了组织特异性 eQTL 分析和基于 SVM 的 TF 结合位点分类，以优先考虑 CVD 相关变体进行体外分析。
特殊兴趣通知：与自身免疫性疾病相关的共同数据元素建立共识
•概念清除率：新•标题：与自身免疫性疾病相关的共同数据要素建立共识•客观/目的：强调兴趣接收申请，以刺激适用于自身免疫性疾病的NIH认可的常见数据元素的发展协作•奖励项目期限：1年•委员会行动：投票批准与自身免疫性疾病相关的常见数据元素建立共识的概念
唾液抽样方法影响口服微生物组的组成和与口腔疾病相关的分类分类
唾液是一种容易获得且廉价的生物标本，可以研究口服微生物组，可以用作口腔和系统健康的生物标志物。有两种常规方法来收集唾液，刺激和未刺激；但是，对抽样方法如何影响口服微生物组指标尚无共识。在这项研究中，我们分析了来自7-18岁的88名个人的配对唾液样品（未刺激和刺激）。使用16S rRNA基因测序，我们研究了样品类型之间细菌微生物组组成的差异，并确定采样方法如何影响与未经处理的龋齿和牙龈炎相关的分类单元的分布。我们的分析表明样品类型之间的微生物组组成有显着差异。两种抽样方法都能够检测健康受试者和未经治疗的龋齿受试者之间的微生物组组成的显着差异。然而，只有刺激的唾液显示出微生物组的多样性与诊断性牙龈炎的个体之间存在显着关联。此外，先前与龋齿和牙龈炎相关的类群优先富集于每种分解性疾病的个体中，仅在受刺激的唾液中。我们的研究表明，与未刺激的唾液相比，刺激的唾液对与未经处理的龋齿和牙龈炎相关的微生物组组成和分类分类分布更为细微。
多发性骨髓瘤患者疾病相关表现和药物毒性的实用管理
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种非常异质性的疾病，具有多种症状和临床表现。MM 主要影响老年患者，在存在合并症、多重用药、虚弱和针对疾病的药物不良事件的情况下难以管理。由于该领域的不断创新，MM 治疗发生了快速变化，加上引入了许多具有不同作用机制和毒性特征的新药，导致治疗决策和患者管理过程的复杂性增加。长期接触新药，有时与传统疗法相结合，使这种管理更具挑战性。应考虑每位患者的治疗效果和耐受性之间的谨慎平衡。在治疗期间，建议密切监测合并症、疾病相关表现和治疗副作用，并采取积极主动的方法，加强信息和患者意识，以便及早识别不良事件，从而及时调整治疗。在本综述中，我们讨论了 MM 患者治疗中必须考虑的各种问题，同时为监测、预防和管理骨髓瘤相关表现和治疗相关毒性提供实用指导。
与神经退行性疾病相关的纹状体呼吸/语音功能障碍的行为管理：系统评价
坎特伯雷大学/奥塔哥大学，基督城，新西兰B新西兰B脑研究所，基督城C C c上航空通道研究实验室，纽约州哥伦比亚大学哥伦比亚大学师生学院Biobehavioral Sciences系，纽约，纽约州纽约州纽约州纽约市和科学系的纽约州纽约市和科学系，纽约州。威尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College），纽约，纽约，纽约，加利福尼亚大学戴维斯大学医学中心，萨克拉曼多大学言语与听力科学系，波特兰州立大学或H Salem Health Hospital或I Portland退伍军人事务中心，或J MD Anderson癌症中心，Houston ot otolararyngology of Wissnest of Shorty of Shortion otolararyw otillarywest，俄勒冈州健康与科学大学，波特兰M康复医学系，华盛顿大学，西雅图