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人工智能驱动的命中查找迭代筛选 - UCL Discovery
当前的药物发现模式在很大程度上侧重于高通量筛选 (HTS)，这种方法是针对目标筛选大量化合物库以确定合适的开发起点。1,2 典型 HTS 的命中率相对较低，在大多数测定中通常低于 1%，3 需要大型化合物库才能产生足够数量的命中，以使药物开发计划得以推进。这些库的大小导致筛选成本高昂，并且活动的准备时间较长。筛选活动的成本达到数十万美元并不罕见。随着筛选中出现更多与疾病相关但也更复杂的表型读数， 4 每种筛选化合物的成本往往会增加。根据我们的经验，每孔超过 1.50 美元的成本并不罕见。显然，需要一些方法来提高这些屏幕的回报率。此外，现在比以往任何时候都有更多的化学空间可以轻易购买，并且人们希望查询越来越多的化学物质。
英国武装部队训练和演习死亡人数
本官方统计数据提供了 2000 年 1 月 1 日至 2024 年 2 月 29 日期间英国正规武装部队人员和“值班”预备役人员在训练或演习期间死亡的汇总信息。此信息于 2017 年 3 月 30 日首次作为官方统计数据发布。2015 年 10 月 16 日，下议院国防特别委员会小组委员会宣布对军事训练期间军人的照顾义务进行调查：超越忍耐？军事演习和照顾义务调查。本公报是为了支持调查而制定的，并在 2016 年 11 月 29 日结束后继续提供官方统计数据，并满足公众对英国武装部队在训练和演习期间死亡人数的持续关注。发布此信息可确保公众平等获取信息，并支持国防部尽可能发布信息的承诺。提供的统计数据适用于所有类型的训练和锻炼以及所有死亡原因：疾病相关状况；伤害；或原因尚不清楚或未确定的情况。要点和趋势
英国武装部队的训练和演习死亡人数 - GOV.UK
本官方统计数据提供了 2000 年 1 月 1 日至 2023 年 2 月 28 日期间英国正规武装部队人员和“值班”预备役人员在训练或演习期间死亡的汇总信息。此信息于 2017 年 3 月 30 日首次作为官方统计数据发布。2015 年 10 月 16 日，下议院国防特别委员会小组委员会宣布对军事训练期间军人的照顾义务进行调查：超越忍耐？军事演习和照顾义务调查。本公报是为了支持调查而制定的，并在 2016 年 11 月 29 日结束后继续提供官方统计数据，并满足公众对英国武装部队在训练和演习期间死亡人数的持续关注。发布此信息可确保公众平等获取信息，并支持国防部尽可能发布信息的承诺。提供的统计数据适用于所有类型的训练和锻炼以及所有死亡原因：疾病相关状况；伤害；或原因尚不清楚或未确定的情况。要点和趋势
共表达网络架构揭示了疾病易感性的全脑和多区域基础
神经精神疾病在遗传上很复杂，遵循由数千种风险变异和基因组成的多基因结构。1 与孟德尔遗传病（可通过分析单个基因获得可推广的机制见解）不同，复杂遗传病的病因围绕基因的功能组或通路进行组织。1 预计这些组中的基因将共同调节并在允许通路发挥作用的水平上表达。2,3 RNA 共表达和蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络为理解此类基因组的组织方式提供了强大的概念框架，并具有预测能力，可优先考虑多基因疾病中的疾病相关变异。4,5,6 该框架通过将基因排列成更小、更易处理且连贯的模块集以进行实验分析，有助于表征相关的生物通路。此外，基因共表达网络可以通过将目标组织中普遍存在的细胞类型和细胞状态共同变化的基因连接在一起，进一步加深我们对复杂多基因疾病的理解。 7,8
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已确定的可指导治疗选择的预后因素包括疾病分期、激素受体 (HR) 状态、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 受体状态以及乳腺癌易感基因 1 和 2 (BRCA1 和 BRCA2) 中是否存在种系突变。据估计，大约 70% 的乳腺癌患者患有 HR 阳性和 HER2 阴性疾病；15% 患有 HR 阴性和 HER2 阴性疾病（称为三阴性乳腺癌 [TNBC]）；15% 患有 HER2 阳性疾病（这一亚群超出了本文的讨论范围）。7,8 大约 5% 到 10% 的乳腺癌患者、9,10 以及大约 9% 到 18% 的 TNBC 患者患有 BRCA1 和 BRCA2 的种系突变。 11, 12 大多数 (70%) 携带生殖系 BRCA1 突变的患者患有 TNBC，而 BRCA2 突变乳腺癌更常与 HR 阳性疾病相关。3, 13 报告的 5 年生存率为 26%（所有转移性乳腺癌患者）14 和 12%（转移性 TNBC）。12
斑马鱼中发育信号传导和人类病理的体内研究的精确基础编辑
摘要虽然斑马鱼正在成为研究人类疾病的新模型系统，但仍缺乏一种有效的方法来产生高效率的精确点突变。在这里，我们表明基本编辑者可以在没有其他不必要的靶向突变的情况下生成具有高效率的C-T点突变。此外，我们还建立了一个新的编辑变体，以识别NAA原始探针相邻基序，从而扩大了斑马鱼中的基本编辑可能性。使用这些方法，我们首先在CTNNB1基因中产生了基本变化，模仿了已知的人类基因的突变，从而导致内源性Wnt信号传导的组成型激活。此外，我们精确地针对了包括癌症相关的几个基因，包括CBL。使用了最后一个目标，我们创建了一个新的斑马鱼矮人模型。一起，我们的发现扩大了斑马鱼作为模型系统的潜力，允许新的方法调节细胞信号通路和人类遗传疾病相关突变的精确模型的生成。
共表达网络架构揭示了疾病易感性的全脑和多区域基础
神经精神疾病在遗传上很复杂，遵循由数千种风险变异和基因组成的多基因结构。1 与孟德尔遗传病（可通过分析单个基因获得可推广的机制见解）不同，复杂遗传疾病的病因围绕基因的功能组或通路进行组织。1 预计这些组中的基因将共同调节并在允许通路发挥作用的水平上表达。2,3 RNA 共表达和蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络为理解此类基因组如何组织提供了一个强大的概念框架，并具有预测能力，可以优先考虑多基因疾病中的疾病相关变异。4,5,6 该框架通过将基因排列成更小、更易处理且连贯的模块集以进行实验分析，有助于表征相关的生物通路。此外，基因共表达网络可以通过将目标组织中普遍存在的细胞类型和细胞状态共同变化的基因连接在一起，进一步加深我们对复杂多基因疾病的理解。 7,8
精确碱基编辑用于斑马鱼体内发育信号和人类病理研究
摘要 虽然斑马鱼正在成为研究人类疾病的新模型系统，但仍然缺乏高效产生精确点突变的有效方法。在这里，我们展示了碱基编辑器可以高效地产生 C 到 T 的点突变，而不会产生其他不必要的靶向突变。此外，我们建立了一种识别 NAA 原型间隔区相邻基序的新编辑器变体，扩展了斑马鱼的碱基编辑可能性。利用这些方法，我们首先在 ctnnb1 基因中产生了碱基变化，模仿已知会导致内源性 Wnt 信号组成性激活的人类基因致癌突变。此外，我们精确靶向了包括 cbl 在内的几种癌症相关基因。利用最后一个目标，我们创建了一种新的斑马鱼侏儒症模型。我们的研究结果共同扩展了斑马鱼作为模型系统的潜力，为内源性调节细胞信号通路和生成人类遗传疾病相关突变的精确模型提供了新方法。
评估二价化学物的细胞通透性......
摘要：二价化学降解剂提供了一种选择性降解疾病相关蛋白的催化途径。通过将靶标特异性配体与 E3 泛素连接酶募集配体连接，这些化合物可促进靶标蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。由于这种多步骤机制的复杂性，有效降解分子的开发仍然是一个困难、漫长且不可预测的过程。由于降解剂是大型异双功能分子，这些化合物的效率可能受到较差的细胞通透性限制，目前还缺乏一种有效可靠的方法来量化这些化合物的细胞通透性。本文中，我们证明通过在 BRD4 特异性降解剂 MZ1 上添加氯烷标签，可以通过氯烷渗透试验来量化细胞通透性。通过将此分析扩展到降解剂分子的各个成分，我们获得了结构 - 渗透性关系，这将为未来降解剂的开发提供参考，特别是当降解剂作为潜在治疗方法进入临床时。
基于乳腺癌知识的系统
摘要：诊断乳腺癌的基于知识的系统旨在支持医学生，以增强其有关诊断和咨询的教育。该系统促进了在显微镜下进行活检图像的分析，确定肿瘤类型，选择适当的治疗方法以及与疾病相关问题的鉴定。根据卫生部在加沙的年度报告，2009年至2014年之间有7,069例乳腺癌病例，2014年报告了1,502例。在一个以视觉信息为主的时代，其中有65％的人群是视觉学习者，基于知识的系统是通过使用视觉和文本资源来帮助长期信息保留的有效工具。该系统具有用户友好的界面，使学生能够诊断出疾病并扩大理解。此外，可以通过智能手机访问。基于知识的系统包括三个主要组成部分：首先，它提供了具体的面向患者的问题，以使学生熟悉询问过程。其次，它促进了活检样品图像的分析，以确定其完整性并确定潜在的感染。最后，该系统结合了动画视频，说明了治疗乳腺癌的各种方法。