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TRANSCOM 报告最终版.pdf - USTransCom
如报告中所述，4000 个病毒体/小时的假设是基于对其他人类冠状病毒的呼出气研究 [1]，以及根据对病房中 SARS-CoV-2 气溶胶的研究得出的理想化估计值 [2,3]。虽然考虑到 Leung 等人的研究背景，这个数字是合理的，但它并不意味着代表可能的源项范围。例如，Jianxin 等人 [4] 报告估计感染者在呼出气中每小时产生 1.03 × 10 5 至 2.25 × 10 7 个病毒。然而，在更仔细地研究这个范围时，很明显这些估计值是从所研究的 52 名个体中的 14 名得出的，其他个体的呼出气中没有可检测到的病毒。还需要注意的是，所有呼出气中病毒的估计值都是基于从 rRT-PCR 得到的病毒 RNA 拷贝数，而不是传染性病毒。虽然从表面上看，使用 RNA 拷贝数据来估计传染性病毒的浓度似乎是合理的，但两者之间的关系可能更为复杂。例如，La Scola 等人 [5] 无法从 SARS-CoV-2 E 基因 Ct 大于 34 的鼻咽样本中分离出传染性病毒。Fabian 等人 [6] 将 RT-PCR 结果与组织培养进行比较时发现，实验室流感病毒库存的 RNA 拷贝数与传染性病毒之比为 300。在 Vero E6 细胞中生长的 SARS-CoV-2 也显示每 pfu 有许多 RNA 拷贝（Santarpia 未发表的数据）。因此，目前无法根据病毒 RNA 拷贝数确定感染风险。
伪狂犬病毒利用网格蛋白介导的内吞作用进入 PK15 猪细胞系
伪狂犬病毒 (PRV) 是一种导致伪狂犬病的疱疹病毒，可导致猪群死亡率高。要制定有效且新颖的抗病毒策略，必须了解 PRV 感染宿主的入侵机制。病毒进入宿主细胞的方式多种多样。其中之一就是内吞作用，这是一种基本的细胞过程，通过该过程，来自外部环境的物质被内化到细胞中。根据网格蛋白的作用，该过程分为网格蛋白介导的内吞作用 (CME) 和网格蛋白非依赖性内吞作用 (CIE)。尽管已经描述了富含胆固醇的脂筏参与 PRV 的进入，但迄今为止，涉及网格蛋白的其他内吞途径的重要性仍未得到探索。在这里，我们描述了 CME 在 PRV 进入 PK15 猪细胞系中的作用。通过使用 CME 抑制药物，我们发现当 CME 通路被阻断时，PRV 感染率会降低。我们还对衔接蛋白 AP-2 (AP2M1) 的 µ 亚基进行了 shRNA 敲低，该蛋白在网格蛋白包被囊泡的成熟过程中起着重要作用，当敲低该亚基时，感染率会大大降低。此外，透射电子显微镜图像显示 PRV 病毒体位于网格蛋白包被囊泡内。总体而言，这项研究首次表明 CME 是 PRV 进入 PK15 细胞的一种机制，并为其可能的进入途径提供了有价值的见解。
TRANSCOM 报告 Final.pdf - USTransCom
如报告中所述，4000 个病毒体/小时的假设是基于对其他人类冠状病毒的呼出气研究 [1]，以及从对病房中 SARS-CoV-2 气溶胶的研究得出的理想化估计值 [2,3]。虽然考虑到 Leung 等人的背景，这个数字是合理的，但它并不意味着代表可能的源术语范围。例如，Jianxin 等人。[4] 报告估计感染者呼出的气体中产生的病毒量为 1.03 × 10 5 至 2.25 × 10 7 个病毒/小时。然而，在更仔细地检查该范围时，很明显这些估计值来自所研究的 52 个人中的 14 个人，而其他人的呼出气体中没有可检测到的病毒。还必须注意的是，所有对呼出气中病毒的估计都是基于从 rRT-PCR 获得的病毒 RNA 拷贝数，而不是传染性病毒。虽然从表面上看，使用 RNA 拷贝数据估计传染性病毒的浓度似乎是合理的，但这种关系可能更复杂。例如，La Scola 等人。[5] 无法从 SARS-CoV-2 E 基因 Ct 大于 34 的鼻咽样本中分离出传染性病毒。。Fabian 等人。[6] 发现，将 RT-PCR 结果与组织培养进行比较时，实验室流感病毒库存的 RNA 拷贝与传染性病毒的比率为 300。在 Vero E6 细胞中生长的 SARS-CoV-2 也显示每 pfu 有许多 RNA 拷贝（Santarpia 未发表的数据）。因此，目前无法根据病毒 RNA 拷贝数确定感染风险。
一种用于减弱猫免疫缺陷病毒感染细胞的感染潜力的 RNA 指导基因编辑策略：概念证明
摘要：尽管现代抗逆转录病毒疗法在控制病毒转录和明显的病毒相关发病率方面非常有效，但由于前病毒整合到长寿命的储存细胞中，它无法完全根除感染宿主体内的逆转录病毒。因此，免疫缺陷病毒感染患者必须终生接受抗病毒治疗，以控制病毒血症、病毒传播和感染相关发病率。不幸的是，患者很难持续接受终生抗病毒治疗，并且可能与治疗特异性发病率有关。患者权益倡导者一直在呼吁采用新方法来实现逆转录病毒根除。作为一项概念验证研究，我们在一系列体外实验中采用了慢病毒传递的 RNA 定向基因编辑策略，试图降低猫免疫缺陷病毒 (FIV) 前病毒载量、病毒转录和感染性病毒体的产生。我们发现，用 FIV 特异性成簇规律散布短回文重复序列 (CRISPR) 相关蛋白 9 (Cas9) 基因编辑工具处理的猫 T 淋巴细胞系 (MCH5-4) 导致无细胞病毒 RNA 相对于对照细胞减少。两步 FIV 感染研究证实了感染潜力降低 — 用从 FIV 感染和 CRISPR 慢病毒处理的细胞中收获的无细胞 FIV 感染的幼稚 MCH5-4 细胞的整合前病毒 DNA 少于对照细胞。这项研究代表了朝着开发一种有效的在免疫缺陷病毒感染宿主中根除原病毒的方法迈出的初步步伐。
猫在各种体液样本中对家猫肝DNA的定量：潜在的病毒脱落路线
家猫肝病病毒（DCH）属于肝炎病毒家族，以及人类乙型肝炎病毒（HBV），这仍然是全球主要的健康问题。HBV感染性病毒体的传播一直是导致人类HBV感染大量感染的基本因素之一。早就知道，具有慢性HBV感染的人体各种体流体标本含有HBV DNA，并证明具有感染性。与这些知识相比，尚未报道猫的各种体液样本中DCH的检测。这项研究通过定量聚合酶链反应（QPCR）探索了猫在各种体流体样品中对DCH DNA的检测，并研究了通过系统生成分析与任何基因组多样性相关的DCH DNA是否与任何基因组多样性相关。总共包括1,209个体流体样本，不仅在4.70％（25/532）的血液样本中检测到DCH DNA；但同时为12.5％（1/8），1.14％（1/88），2.54％（10/394）和1.65％（3/182）的耳拭子（AS），鼻拭子（NS），口腔拭子（OS）和直肠拭子（RS）标本。此外，在血液中检测到的DCH DNA水平与OS中的DCH DNA检测显着相关（P = 0.02）和Rs（P = 0.04）样品。基因组分析表明，在本研究中获得的完整基因组序列中没有显着的基因组多样性。总而言之，这项研究强调了猫的各种体液样本中的DCH DNA存在，并且这些标本在猫种群中DCH水平传播中的潜在作用值得进一步研究。
利用机器学习对结构-活性关系进行建模，以确定 GSK3 靶向小分子作为潜在的 COVID-19 治疗方法
冠状病毒会引发严重的上呼吸道感染，并可能扩散到肺部。核衣壳蛋白 (N 蛋白) 在 SARS-CoV-2（引起 COVID-19 的病毒）和其他冠状病毒的基因组复制、转录和病毒体组装中起着重要作用。糖原合酶激酶 3 (GSK3) 活化会使病毒 N 蛋白磷酸化。为了对抗 COVID-19 和未来的冠状病毒疫情，干扰 N 蛋白对 GSK3 的依赖性可能是一种可行的策略。为此，本研究旨在构建强大的机器学习模型，使用定量结构-活性关系方法从食品和药物管理局批准和研究药物库中识别 GSK3 抑制剂。从 ChEMBL 数据库获取了一个非冗余数据集，其中包含 495 种和 3070 种 GSK3 a 和 GSK3 b 化合物。使用 12 组分子描述符来定义这些抑制剂，并使用 LazyPredict 包选择机器学习算法。采用直方图梯度提升算法和轻梯度提升机算法建立预测模型，并根据均方根误差和 R 平方值进行评估。最后，根据最高预测活性（半最大抑制浓度的负对数，pIC 50 值）选择前两种药物（selinexor 和 ruboxistaurin）进行分子动力学模拟，以进一步研究蛋白质-配体复合物的结构稳定性。这种基于人工智能的虚拟高通量筛选方法是加速药物发现和寻找新药理靶点的有效策略，同时可降低成本和时间。
两种冠状病毒病‐19重组
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 因其高致病性和侵袭性而对全球构成威胁，在过去 2 年中已导致全球数百万人死亡。时至今日，冠状病毒病 (COVID-19) 大流行仍在威胁生命并引起全球严重担忧。冠状病毒是球形的有包膜病毒，其基因组由约 30 kb 的单链正义 RNA (+ssRNA) 组成，具有 5' 帽和 3' 聚腺苷酸尾巴。典型 CoV 的基因组包含六个或更多开放阅读框 (ORF)。第一个 ORF（ORF1a/b）覆盖整个基因组的约 66%，编码 16 种非结构蛋白（nsp1 – 16），主要参与病毒复制。其余 ORF 覆盖 3' 末端附近基因组的三分之一，编码刺突 (S)、膜 (M)、包膜 (E) 和核衣壳 (N) 蛋白，这些蛋白是病毒形成及其传染性所必需的主要结构蛋白。1 S 糖蛋白的同源三聚体在病毒表面形成刺突，并负责与宿主细胞受体结合。病毒的高传染性是由于这种蛋白质对血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 受体具有高亲和力。2 M 蛋白含有三个跨膜结构域并覆盖核衣壳，形成病毒体的形状并支持膜曲率。E 蛋白参与病毒聚集和释放，也参与病毒致病机制。N 蛋白有两个与病毒基因组结合的结构域，它还能抵消干扰素 (INF) 的抗病毒作用。3
整合素作为 SARS-CoV-2 的治疗靶点
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是一种有包膜的、正义的、单链 RNA 病毒，属于 Betacoronavirus 属。其基因组由四种结构蛋白组成，即刺突 (S)、包膜 (E)、膜 (M) 和核衣壳 (N)，其中 E、M 和 N 整合到病毒包膜中。S 糖蛋白以刺突的形式从成熟病毒体表面突出，对于病毒附着、融合和进入宿主细胞至关重要。虽然 SARS-CoV-2 的刺突蛋白与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体之间的关系已很容易确定，但 S1 亚基还含有一个溶剂暴露的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 (RGD) 结合基序，该基序主要由整合素识别，特别是 a5b1 和 aVb3 (Sigrist 等人，2020 年；Tresoldi 等人，2020 年)。这些整合素主要在血管内皮细胞上表达，属于一大类异二聚跨膜受体家族，包含 a 和 ab 亚基，负责细胞粘附到细胞外基质以及包括免疫反应在内的其他信号传导效应和功能 (Hynes, 2002)。研究表明，使用小肽 ATN-161 和 Cilengitide 分别阻断 SARS-CoV-2 与 a 5 b 1 和 a V b 3 整合素的结合，可降低体内病毒感染性并减轻血管炎症（Amruta 等人，2021 年；Nader 等人，2021 年；Robles 等人，2022 年）。因此，我们建议紧急研究整合素作为 SARS-CoV-2 治疗靶点的治疗潜力（图 1）。
重组水泡性口炎病毒载体疫苗对严重发热伴血小板减少综合征病毒和心脏地带带状病毒的安全性、免疫原性和有效性
摘要：背景：严重发热伴血小板减少综合征病毒 (SFTSV) 是一种最近在东亚出现的蜱传病毒，确诊病例超过 18,000 例。由于病死率高，SFTSV 已被 WHO 和 NIAID 指定为高优先级病原体。尽管如此，目前尚无批准的疗法或疫苗用于治疗或预防 SFTS。水泡性口炎病毒 (VSV) 是 FDA 批准的一种疫苗平台，由于其在人类中的血清流行率低、易于进行基因操作以及在其病毒体中掺入外来糖蛋白的随意性，已被考虑用于多种病毒。方法：在本研究中，我们开发了一种表达 SFTSV 糖蛋白 Gn/Gc (rVSV-SFTSV) 的重组 VSV (rVSV)，并评估了其在 C57BL/6、Ifnar − / − 和 AG129 小鼠中的安全性、免疫原性和有效性。结果：我们证明，rVSV-SFTSV 安全用于免疫功能低下的动物，并且颅内注射到免疫功能正常的幼鼠体内不会引起神经病变。用 rVSV-SFTSV 免疫野生型 (C57BL/6) 和 Ifnar − / − 小鼠可产生高水平的中和抗体，并在致命的 SFTSV 攻击模型中提供保护。此外，在暴露前或暴露后，将免疫过的 Ifnar − / − 小鼠的血清被动转移到未感染动物体内具有保护作用。最后，我们证明，尽管对病毒的中和滴度微不足道，但用 rVSV-SFTSV 免疫可交叉保护 AG129 小鼠免受密切相关的 Heartland 带状病毒的攻击。结论：总之，这些数据表明，rVSV-SFTSV 是一种有希望的 SFTSV 和 Heartland 带状病毒候选疫苗，具有良好的安全性。
水生生物疾病 67:191
摘要：传染性皮下和造血组织坏死病毒（IHHNV）在泰国养殖的斑节对虾和南美白对虾中广泛存在。它会导致南美白对虾出现身体异常和生长迟缓的矮小畸形综合征，但不会导致斑节对虾出现明显的疾病。在这两个物种中，该病毒可能会在外胚层和中胚层组织中产生 Cowdry A 型内含物，但这些在南美白对虾中很常见，而在斑节对虾中很少见。使用 IHHNV 特异性 PCR 引物可以更容易地在这两个物种中检测到该病毒。通过使用特异性 IHHNV 探针进行原位杂交（ISH），与心肌细胞相关的固定吞噬细胞在这两个虾种中往往表现出强烈的阳性反应。仅凡纳滨对虾的卵巢和神经组织（神经节中的神经元和神经索中的神经胶质细胞）对 IHHNV 呈 ISH 阳性。通过透射电子显微镜检查，在 IHHNV 感染的凡纳滨对虾的鳃中发现了坏死细胞，而在 IHHNV 感染的斑节对虾的淋巴器官中发现了病毒体的准晶状阵列和凋亡细胞而不是坏死细胞。因此，斑节对虾的细胞凋亡可能是 IHHNV 临床疾病缺失的原因之一。这些结果揭示了这两种虾对 IHHNV 感染的不同反应。斑节对虾 IHHNV 感染的一个奇怪特点是，通过 ISH 和实时 PCR 检测到的不同样本组织之间的比较病毒载量不一致。这种明显的组织偏好的不一致以及两种虾类之间不同细胞反应的原因仍然无法解释。