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World File Search System病理变化
引用Ruths L，Hengge J，Teixeira GQ，Haffner-Luntzer M，Ignatius A和Riegger J（2025）终端补体补体在软骨细胞上>
肌肉骨骼疾病骨关节炎（OA）是全球老年人慢性疼痛和残疾的主要原因。oa可以在所有滑膜中找到，但在膝盖和臀部等重量关节中更为明显。膝关节中的病理变化不限于关节软骨，因为OA会影响整个关节，因此滑膜倾斜，骨肥大的形成，软骨下骨硬化和退化的韧带是OA的进一步标志（1，2）。OA的病因被认为是与全身和局部因素相互作用的多因素（例如，衰老，女性性别，遗传倾向和超重）（3）。局部危险因素还包括前创伤性损伤，例如半月板或韧带，关节内骨折和软骨病变（4）。数十年来，已经研究了原发性OA和创伤后OA（PTOA）的病原机制，但是，当前可用的治疗方法都无法可靠地防止OA进展（5，6）。先前的研究表明，补体系统和细胞衰老都参与OA发病机理和特异性靶向可能是OA治疗的未来方法。补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，以前的研究表明，在OA和PTOA进展过程中，它至关重要（7-11）。与健康个体相比，在来自OA患者和急性膝盖损伤后的滑动流体中发现了包括C3A，C5B-9，C4D和C3BBBP在内的补体激活产物水平升高（12，13）。除了软骨细胞和滑膜细胞的局部表达外（10）外，由于膝关节损伤引起的出血（11），也可能受到关节内补体成分的水平。在OA进展过程中的补体激活被认为可以通过各种微环境变化（例如，增强的蛋白酶活性和ROS的积累）以及与损伤相关的分子模式（DAMP）促进。 后者包括在坏死细胞死亡和软骨降解期间释放的细胞和基质衍生的成分（例如，II型胶原蛋白的分解产物）（2，10，14，15）。 补体系统的激活以级联的方式发生，导致过敏毒素C3a和C5a的产生以及末端补体复合物的形成（TCC；也称为C5B-9）。在OA进展过程中的补体激活被认为可以通过各种微环境变化（例如，增强的蛋白酶活性和ROS的积累）以及与损伤相关的分子模式（DAMP）促进。后者包括在坏死细胞死亡和软骨降解期间释放的细胞和基质衍生的成分（例如，II型胶原蛋白的分解产物）（2，10，14，15）。补体系统的激活以级联的方式发生，导致过敏毒素C3a和C5a的产生以及末端补体复合物的形成（TCC；也称为C5B-9）。
“FA 患者 iPSC 衍生的视网膜、感觉和皮质
方法” 首席研究员：Vania Broccoli 博士 - CNR-米兰神经科学研究所 - IRCCS Ospedale San Raffaele，米兰 弗里德赖希共济失调 (FA) 是一种遗传性神经退行性疾病，导致步态和肢体进行性共济失调、构音障碍、腱反射丧失、锥体征和脊柱侧弯，并伴有心肌病和糖尿病。在某些情况下，患者会出现听力障碍和因视神经萎缩导致的视力严重丧失。关于这种疾病病理机制的大部分研究都集中在小脑和背神经节感觉神经元的退化。人们对视觉功能障碍和视网膜神经元退化的根本原因知之甚少。 我们的小组从 2 名患有中度或重度 AF 神经症状的患者体内生成了重编程干细胞 (iPSC)，这 2 名患者分别因 Frataxin 基因中 GAA 性状的短暂或较大扩增而引起。在这个项目中，iPSC 细胞将分化为视网膜、感觉背神经节和大脑皮层的神经元，以研究细胞和线粒体的病理变化。通过比较分析，我们可以了解不同神经元类别中病理过程的进展和动态，这些神经元类别对 Frataxin 基因的失活更敏感（背神经节感觉神经元和视网膜神经元）或更抗性（大脑皮层神经元）。该项目的第二部分旨在利用 Cas9 蛋白生成“基因编辑”系统，目的是通过表观遗传机制重新激活沉默的 Frataxin 基因。通过这种方式，可以去除沉默基因的染色质修饰，诱导其启动子的重新激活和基因的重新表达。这种策略的优势在于，它能够以自身水平的表达激活内源基因，从而避免传统基因治疗方法中可能出现的基因过度表达引起的副作用。该系统的有效性将通过在患者成纤维细胞和疾病小鼠模型中重新激活 Frataxin 基因的能力来评估。还将研究 Frataxin 重新激活是否能够恢复以及在多大程度上恢复患者 iPSC 中存在的细胞和线粒体缺陷。该项目旨在通过使用患者干细胞生成受疾病不同影响的各类神经元，获得有关 FA 病理机制的新知识。此外，还将开发新的分子工具，可用于重新激活疾病中沉默的 Frataxin 基因，从而成为 AF 的新精准医疗治疗选择。 Tipo Ricerca：工作室预临床 Costo globale del Progetto 320.000 €，持续时间 2 anni（2022 年 4 月 – 2024 年 4 月）
描述人类大脑皮层发育过程中的动态和功能性 DNA 甲基化状况
摘要：背景：DNA 甲基化 (DNAm) 是整个发育过程中基因表达的关键表观遗传调节因子。发育中的胎儿大脑是一种高度动态的组织，但我们对整个发育过程中表观遗传变异的关键驱动因素的理解有限。结果：因此，我们使用全基因组亚硫酸盐测序评估了胎儿皮层中超过 3900 万个位点的基因组甲基化，并发现了甲基化水平在整个发育过程中动态变化的位点和区域。我们发现这些位点的 DNAm 与附近的基因表达相关，并在胎儿脑组织中富含增强子染色质状态。此外，这些位点富含与精神疾病相关的基因和与神经发生有关的基因。我们还发现在胎儿发育过程中，两性之间存在常染色体 DNAm 差异，尽管这些差异的功能后果不太明显。我们最后证实，这一关键时期的动态甲基化是特定的 CpG 甲基化，CpH 甲基化水平非常低。结论：我们的研究结果详细介绍了胎儿时期的大脑发育，也为成年后精神特征的发病机制提供了线索。简介：DNA甲基化（DNAm）在基因表达、组织分化和从胎儿期到青春期乃至更远的发育的表观遗传调控中起着重要作用。研究表明，在人脑中，DNAm 在出生后五年内特别具有可塑性，无论是在 CpG 还是 CpH（H=A、T 或 C）位点 [1] 。关键位点的甲基化水平随时间而变化，这些变化导致基因表达和剪接的调整。这些关键区域也与精神分裂症等神经发育障碍有关，其中早期失调起着至关重要的作用 [2, 3] 。DNAm 是一种有吸引力的表观遗传机制，可用于研究死后人类脑组织，因为它代表了遗传和环境效应之间的相互作用。饮食变化 [4] 、吸烟 [5] 和砷 [6] 等外部因素与 DNAm 水平的整体和位点变化有关。为了更好地理解精神疾病发展中异常 DNAm 模式的原因和后果，我们必须首先了解正常的情况。阐明产前发育过程中的典型甲基化变化既可以深入了解出生后发育大脑中活跃的基因表达和分子通路，也可以为识别出生后疾病状态下的异常 DNAm 提供基线，因为导致精神疾病症状的病理变化可能在疾病发作前几十年 [7] 。背外侧前额皮质 (DLPFC) 是大脑整个发育过程中的一个动态区域，对运动规划、概念组织和工作记忆至关重要，精神分裂症患者中，这种功能经常失调 [8]。之前使用微阵列量化 DNAm 的研究表明，DLPFC 中存在许多 DNAm 变化
糖尿病微血管并发症的诊断和治疗方法
糖尿病是全球主要的健康问题，且呈上升趋势，预计到 2045 年患者人数将达到 7 亿 [1]。人口老龄化、肥胖、久坐以及近期的 COVID-19 疫情都是导致这种慢性衰弱性疾病发病率上升的危险因素 [2-5]。糖尿病特有的微血管三角征包括糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变。糖尿病肾病是终末期肾衰竭最常见的原因之一，会严重影响患者的生活质量 [6,7]。尽管在早期诊断和治疗方面取得了重大进展，但糖尿病视网膜病变仍然是劳动年龄人口失明的主要原因 [8]。糖尿病周围神经病变影响着近 50% 的糖尿病成年人，并且是糖尿病足溃疡 (DFU) 的主要危险因素，而糖尿病足溃疡是全球非创伤性截肢的最常见原因 [9]。通常，糖尿病病程、高血糖水平、是否合并高血压以及血脂异常都与这些致残的糖尿病并发症的发生和发展有关。然而，早期诊断这些并发症需要各种专科培训和定期筛查访视，这给全球医疗保健系统带来了沉重的负担。对于早期诊断的新型诊断工具仍然存在很大的未满足需求，这种工具基于非侵入性、经济有效的筛查方法，可以为糖尿病患者提供个性化管理 [10]。新的研究发现了多种可能干扰血管功能障碍、缺血和组织损伤的分子通路。在本期特刊中，我们展示了九篇原创文章和两篇综合综述，它们提供了关于糖尿病视网膜病变、肾病、神经病变和糖尿病足溃疡领域的新型生物标志物、早期诊断、病理学、分子机制和新疗法的新数据。餐后血糖 (PPG) 传统上在主餐后 1-2 小时测量，是一种公认的临床工具，不仅用于糖尿病诊断，还用于评估微血管和大血管糖尿病并发症的风险以及疾病的治疗控制 [ 11 ]。在本期特刊的第一篇投稿中，王玉堂博士和上校检查了 NHANES III 研究中纳入的大量患者，该研究旨在评估 4-7.9 小时后的预测 PPG 是否可用于诊断糖尿病。开发了一个考虑 30 种可能风险因素的多变量预测模型来计算 4-7.9 小时后的预测 PPG，并显示出 87.3% 的高诊断准确率。作者认为该参数受饮食或其他混杂因素的影响较小，并认为4-7.9后的PPG可能成为糖尿病的一个有希望的诊断指标。Fedulovs等人，在第二篇文章中，以及Hayden等人在第三篇文章中，对代谢综合征（MS）和糖尿病的病理变化提供了新的见解。同时，在Fedulovs等人的研究中（我们的第九篇投稿），他们首次对LPS、LBP、EndoCAb IgM、EndoCAb进行了比较分析。
引用Zhang A，Xu Q，Jiang J，Zhao Z，Zhang L，Tao K，Cao G，Zhang J，Ding L，Ding L，Meng Z，Dong W和Wang C（2023），定性和定量确定
在2019年12月，在湖北省武汉市发现了许多病毒性肺炎病例。到2020年2月，全国范围内有20,000多例2019年冠状病毒疾病（Covid-19），有425例患者死亡。在这次暴发中，西方医学在不识别病原体的情况下进行有针对性的治疗很难，但是传统中药（TCM）可以通过综合征分化和治疗迅速确定原因（Zeng等，2020）。covid-19属于TCM中“流行病”类别，其病理变化首先出现在间质肺中（Yang and Fan，2021）。主要症状是发烧，干性咳嗽和疲劳。在严重的情况下，可能会发生肺合并（Miao等，2020; Xiong，2020; Zhan等，2020）。鉴于这些症状，应用了许多处方，例如金胡乌拉甘格颗粒，Shufeng Jiedu胶囊，Jingfang颗粒和Jinbei口服液体（JB。l），并在诊所显示出明显的治愈作用。在其中，JB。L在2020年2月在山东省（第二版）的新型冠状病毒肺炎的中药诊断和治疗计划中列出，我们随后的临床数据分析表明，JB的效果。L优于单一化学疗法组（Li等，2021）。JB。它具有补充气和滋养阴，驱除血液停滞和去除痰液的作用。因此，在本实验中，JB的化学组成。L is composed of Astragali radix , Codonopsis radix , Angelica sinensis , Glehniae radix , Scutellariae radix , Fritillariae cirrhosae bulbus , Chuanxiong rhizoma , Salvia miltiorrhiza radix , Pinelliae rhizoma praeparatum cumalumine , Lonicerae japonicae fl os , Forsythiae Fructus和Glycyrrhizae radix。尽管TCM处方具有一定的理论和临床应用基础，但复合TCM处方的材料基础很复杂，而动作机制是多种多样的，这给TCM的有效性带来了基本材料研究。近年来，连字符技术是对复杂矩阵中未知化合物的快速定性分析的强大工具，尤其是超出性液态色谱，以及四极杆的时间串联串联质量光谱法（UPLC-Q-Q-TOF-MS），这是有益于其高分辨率和敏感性的。这些方法已被证明是对TCM制剂快速分析的有效和高度敏感的工具（Gao等，2014; Zhang等，2017a; li等，2018; Wang等，2018; Sun等，2021）。此外，UPLC与三极四极质量光谱法（UPLC-QQQ-MS/MS）可以很好地应用于通过多个反应监测（MRM）模式对TCM多个化学成分的定量分析，这在TCM的现代化中具有很大的意义（Wu et and an e et al。 ）。研究TCM效率的材料基础是解决TCM有效作用原理的先决条件，而确定TCM的有效组成部分是主要任务。l通过UPLC-Q-TOF-MS/MS定性确定，并且主要功能组件通过UPLC-MS/MS定量分析。这是关于JB化学成分的系统分析的第一个报告。l，为质量控制和对其药效学的深入研究提供了基础。
在治疗2型糖尿病患者中的Dulaglutide和Liraglutide的药物经济分析（CER）
2型糖尿病倾向于在成人中发生，因为血糖水平不断增加，这是由于由于各种原因而引起的胰岛素分泌不足或难以使用胰岛素。在所有2型糖尿病患者中，有证据表明，女性的死亡率比男性高（1、2）。持续性高血糖会导致大血管，微血管和神经系统的病理变化，并在严重的情况下对心脏和肾脏造成损害（3）。2型糖尿病的病理很复杂，临床症状可能包括多形焦点，多尿液，多次小径和体重减轻（4，5）。在1980年代初期，发现胰高血糖素样肽1（GLP-1）是在肠道L细胞中产生的胰高血糖素蛋白裂解产物（6）。GLP-1作为一种主要在摄入葡萄糖或混合饮食后分泌的肠道肽，可在生理血浆浓度下增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，满足所有肠蛋白酶激素的标准（7，8）。GLP-1在2型糖尿病患者中的胰岛素促进作用表明，它在该疾病的药物治疗中具有潜在的作用（9，10）。GLP-1最明显的生理效应是其胰岛素促进作用（6）。值得注意的是，GLP-1在高血糖的情况下仅增加胰岛素释放，因此不会导致低血糖。此外，GLP-1抑制胰腺A释放胰高血糖素，该细胞可能通过胰岛d dymatostatin从细胞局部释放，以介导（10，11）的释放。lilalutide是GLP-1受体激动剂。此外，GLP-1还有许多其他功能：中枢神经系统（CNS）诱导饱腹感和饱腹感（12），降低血压（13），并降低了餐后甘油三酸酯和游离脂肪酸浓度。Liraglutide的标准治疗剂量每天为1.2mg。但是，如果患者对药物的血糖反应不足，建议每天滴定为1.8mg。在第三阶段的Liraglutide临床试验中，在2型糖尿病患者中，HBA1C水平降低了1.1 - 1.8％（14，15）。Liraglutide是一种常用的胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。In vivo , Liraglutide can bind to GLP-1 receptors on pancreatic beta cells and then stimulate the synthesis and secretion of insulin, which can increase insulin sensitivity in peripheral tissues, enhance insulin-mediated glucose utilization, inhibit hepatic glycogen callogenesis, reduce glucose uptake by intestinal cells and decrease hepatic glucose output ( 16 ）。liraglutide还通过对中枢神经系统作用（17）并放慢胃排空时间来增加饱腹感，从而减少了总能量摄入量（18，19）。与短作用化合物不同，长期服用长时间的长效GLP-1受体激动剂似乎不会显着影响胃运动。长效GLP-1受体激动剂对胃排空率缺乏影响76。Dulaglutide是与IgG融合的GLP-1肽。与天然GLP-1相比，Dulaglutide由于其延长的半衰期（〜90小时）而显示出延长的生物学活性，该活性支持该药物的每周给药（15）。每周剂量为0.05 - 8.0mg，在5周后，HBA1C水平下降了0.2 - 1.2％。与需要更频繁给药的短期药物相比，每天或每周一次注射长作用化合物的便利性是一个明显的优势。日常活动频繁变化的患者，例如业务
极化显微镜及其在心脏的实验和翻译诊断中的应用
关键字：极化，心脏病发作，肌节，各向异性直接极化显微镜使A型磁盘能够双向射线折射[1]并评估心肌细胞收缩的状态，从而使肌原纤维肉瘤可视化。已经确定，在呼吸道或心脏骤停的条件下，器官和组织的病理变化发生不同[2]。因此，这项研究的目的是评估在两个根本不同的急性条件下与心脏氧气供应不足相关的急性疾病。通过Zeiss Axio Imager进行了极化图像和非极化图像的比较分析。A1（德国Carl Zeiss）具有和不具有极化系统的显微镜。 由于心肌的各向异性现象，观察到光学特性，例如双折射。 这使我们能够可视化肌膜的成分，因为磁盘具有异质性和独特的光学特性。 在我们的实验中，我们使用了lambda（相）板来提高图像的质量进行分析。 我们计算了整个肉瘤的长度和A和我的磁盘，然后使用Origin Pro软件（OriginLab，USA）对数据进行了统计分析。 在使用ANOVA通过非参数分析检查分布的正态性后，评估了测量结果。 对心肌细胞的极化特性的研究表明，肉皮长度在呼吸停滞和心脏骤停期间显着降低。A1（德国Carl Zeiss）具有和不具有极化系统的显微镜。由于心肌的各向异性现象，观察到光学特性，例如双折射。这使我们能够可视化肌膜的成分，因为磁盘具有异质性和独特的光学特性。在我们的实验中，我们使用了lambda（相）板来提高图像的质量进行分析。我们计算了整个肉瘤的长度和A和我的磁盘，然后使用Origin Pro软件（OriginLab，USA）对数据进行了统计分析。在使用ANOVA通过非参数分析检查分布的正态性后，评估了测量结果。对心肌细胞的极化特性的研究表明，肉皮长度在呼吸停滞和心脏骤停期间显着降低。根据这些数据，我们与确定相关和确定系数的确定以及构建阶阶3的多项式模型的相关性和回归分析，并构建了描述所获得数据的依赖方程。我们研究了未染色的心脏切片的极化图像和非极化图像，以及用苏木精和曙红，碱性富氏素和李染色方法染色的切片。正常情况下的中位肌节长度为1.86（1.79; 1.92）μm，呼吸停滞中的1.77（1.66; 1.82）μm，心脏骤停中的1.77（1.66; 1.82）μm。I-DISC的大小在实验组中也减小。对照组中位的各向同性盘长度为0.56（0.45; 0.65）μm和0.44（0.38; 0.57）μm，用于呼吸停滞，而对心脏骤停的中位数为0.25（0.22; 0.22; 0.22; 0.22; 0.22; 0.26; 0.26; 0.26）μm。同时，所有组中值的a磁盘并不以显着差异的存在为特征。这项研究表明，在与缺氧相关的各种病理过程的发展过程中，A磁盘和I-Disk Saromere参数之间的相关程度大大降低。与急性心脏骤停的实验中，椎间盘长度之间的关系显着较低，与急性呼吸停滞相比，这可以表征为更快的心肌损伤过程，这可能与循环滞留，快速血液脱氧和明显的心肌缺血发展有关。
抗精神病药，躁郁症治疗，抗神经剂量奥氮平口腔...
8。重要的基本预防措施<公共功效> 8.1施用该产品可能会导致致命的进展，例如糖尿病性酮酸中毒或糖尿病性昏迷，因此，在管理该产品时，应测量和观察到足够的血糖水平，并观察到足够的血糖水平，以使其具有较高的饮酒，尤其是糖尿病的患者，尤其是炎症的兴起，尤其是糖尿病的含量，尤其是糖尿病的含量。并导致代谢状况的突然恶化。 [参见1.2，8.3，9.1.1，11.1。] 8.2可能发生低血糖症，因此在给药期间，请注意低血糖症状，例如弱点，疲劳，疲劳，汗水，震颤，震颤，somnelience and Somnelience and Somnolence and Somnolence and Somnolence and Synolencie and Incaighe Ispectness，以及仔细地观察到该测量水平。 [See 8.3 and 11.1.2] 8.3 When administering this drug, the patient and his family should thoroughly explain in advance that the above-mentioned side effects of 8.1 and 8.2 may develop, and be careful of hyperglycemia symptoms (dry mouth, high drinking, polyuria, frequent urination, etc.), hypoglycemia symptoms (weakness, fatigue, cold sweat, tremor, somnolence, loss of consciousness, etc.), and instruct如果发生这种症状，他们立即暂停管理并寻求医疗护理。 [参见1.2、8.1、8.2、9.1.1、11.1.1、11.1.2] 8.4由于体重增加可能是由于该产品的给药而引起的，请注意肥胖，如果出现肥胖症的症状，应采取适当的措施，例如饮食治疗和运动治疗。 8.5由于该药物具有抗激素作用，因此可能会导致其他基于药物的中毒，肠梗阻，脑肿瘤等引起的呕吐症状，因此请小心。 8.6由于可能会发生脾气暴躁和注意力减少，集中力，反射能力等，必须注意防止接受该药物在高海拔或操作危险机器（例如驾驶汽车）上工作的患者工作。 <躁郁症中躁狂和抑郁症状的改善> 8.7如果躁狂和抑郁症状有所改善，请考虑是否需要继续使用该药物，并且请注意不要毫不犹豫地服用这种药物。尚未确定该药物在日本人对躁郁症的维持治疗中的功效和安全性。 <在将这种药物施用躁郁症> 8.8的抑郁症状改善对双相情感障碍抑郁症状的患者时，请注意以下几点：[见9.1.7和15.1.3和15.1.3] 8.8.1 8.8.1据报道，据报道，据报道，对抗抑郁药对患者的抗抑郁药给予了抗抑郁病，例如在重大抑郁症患者中（包括抑郁症中的抑郁症）（包括伴侣症状的抑郁症）（伴有bip疾病的抑郁症），以及bip疾病的疾病症状，伴有bip疾病的抑郁症和抗抑郁症的疾病症状（包括bip疾病的抑郁症）。 24，因此在服用该药物时应考虑风险和益处。 8.8.2患有抑郁症状的患者可能有自杀念头，并可能导致自杀企图，因此在改变剂量早期开始和更改剂量时，此类患者应仔细观察患者的状况和病理变化。 8.8.3据报道，焦虑，躁动，兴奋，恐慌发作，失眠，易怒，敌意，侵略性，冲动性，akathysia/Psychomotor动乱。此外，尽管因果关系尚不清楚，但这些症状和行为的病例报告说，潜在疾病，自杀思想，自杀企图和其他有害行为的恶化。仔细观察患者病情和病理的变化，如果观察到这些症状加剧，应采取适当的措施，例如不增加剂量，逐渐减少剂量并停用给药。 [请参见8.8.5，9.1.8，9.1.9] 8.8.4在向具有自杀趋势的患者开处方时，请将一种剂量的处方天数量保持在最低限度，以防止过量服用过量。 8.8.5指示家庭等，以提供有关行为改变的充分解释，例如自杀思想，自杀企图，兴奋，侵略，易怒等，并指示他们与医生保持密切联系。 [请参阅8.8.3，9.1.8，9.1.9]