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第1阶段/1B研究VET3-TGI，单独并与检查点抑制剂治疗相结合
PITTSBURGH, PA (July 1, 2024) – KaliVir Immunotherapeutics, Inc. , a biotech company developing cutting-edge, multi-mechanistic oncolytic viral immunotherapy programs, today announced that the FDA has cleared the Investigational New Drug (IND) application for the STEALTH-001 study of VET3-TGI in patients with incurable, advanced solid tumors.VET3-TGI是一种新型的癌变免疫疗法，在非临床研究中，特异性靶向并优先杀死肿瘤细胞，同时通过表达其由毒rugin虫-12和TGFBETA伊抑制剂的Transgenes组成的治疗有效载荷来刺激抗癌免疫。第1阶段/1B研究（ClinicalTrials.gov ID NCT06444815）通过静脉输注或肿瘤内注射剂对晚期，不可避免的实体瘤患者进行治疗时，将评估VET3-TGI的安全性和功效。试验将评估VET3-TGI作为单一疗法以及与检查点抑制剂疗法的结合。“这一阶段1/1B临床研究的开始标志着我们继续通过溶瘤病毒疗法重新定义癌症治疗的关键时刻，并战斗先进，无法切除或转移性实体瘤，” Kalivir Immununnumunnunotheperics的CEO Helena Chaye，Ph.D.说。“这标志着我们从VET平台进行的第二次临床试验开始，该试验在2023年宣布了ASP1012专门许可的ASTELLAS的进度。该公司开发了一种独特的基于疫苗病毒的平台，Vaccinia增强了模板“ VET”平台，该平台可以通过修饰进行有效的新型溶瘤疫苗病毒，以最大程度地提高病毒复制并增强静脉输送和扩散。，我们仍然完全致力于在癌症疗法上的可能性上推动界限，并开发出更安全，更有效的选择，这些选择有可能改变肿瘤学的治疗景观。”关于Kalivir Immunotherapeics，Inc。Kalivir Immunotherapeics是一家私有的生物技术公司，开发了尖端的多种机械性癌性病毒免疫疗法计划VET™平台利用离甲酸病毒的较大转基因能力提供与肿瘤免疫表型相匹配的治疗剂，以刺激患者的免疫系统并改变肿瘤微环境。Kalivir的溶瘤病毒候选者的设计旨在安全，有效且系统地可供应，以治疗多种肿瘤类型的癌症患者。Kalivir与Roche和Astellas Pharma进行了单独的合作，以设计和生成来自VET™平台的新型溶瘤疫苗病毒。此外，阿斯特拉斯（Astellas
引用 Ji S 和 Ji N (2025) 人乳头瘤病毒 16 的甲基化位点作为宫颈癌进展的潜在生物标志物。Front. Oncol. 15:1
持续感染高危型人乳头瘤病毒 (HR-HPV) 以及随后的病毒癌蛋白 E6 和 E7 上调被认为是宫颈癌变中的关键分子事件 ( 1 , 2 )。这些癌蛋白会干扰关键宿主肿瘤抑制蛋白的功能，导致恶性转化。具体来说，E6 会促进 p53 的降解，p53 是一种对程序性细胞死亡至关重要的肿瘤抑制因子，而 E7 则会抑制通常调节细胞周期进程的视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb) ( 3 , 4 )。p53 和 pRb 功能的破坏会导致染色体不稳定和癌症发展 ( 5 )。在各种 HR-HPV 类型中，HPV16 最为常见（其次是 HPV18），是全球 50% 以上宫颈癌病例的诱因 ( 6 – 8 )。 HPV 感染发生在宫颈上皮未分化的基底细胞中，病毒早期蛋白 E1、E2、E6 和 E7 在此细胞中表达水平较低（9）。随着被感染细胞的分化，病毒晚期蛋白 L1 和 L2 产生，用于衣壳的形成和病毒颗粒的组装。E4 蛋白通过与宿主细胞骨架结合协助病毒颗粒的释放（10,11）。高免疫原性的 L1 蛋白的产生受宿主蛋白和表观遗传修饰的调控，确保其仅在分化细胞中表达，从而逃避免疫检测（12）。HPV16 L1 蛋白及其相关 mRNA 在低度宫颈病变和增殖性感染中可检测到，但其缺失与高度病变高度相关（13,14）。虽然 L1 编码序列在转化细胞中保持完整，但衣壳蛋白不会合成（15）。尽管 HR-HPV 感染是宫颈癌的必要前兆，但只有一小部分感染者会发展为宫颈癌 ( 16 , 17 )。目前的 HPV DNA 检测不足以准确识别需要阴道镜检查的 HR-HPV 阳性女性，因为许多感染都是暂时性的 ( 18 )。目前建议对 HPV16 和 HPV18 进行基因分型，并结合细胞学检查进行宫颈癌筛查 ( 19 )；然而，需要更特异的生物标志物来分类 HPV16 或 HPV18 阳性的女性，并减少不必要的阴道镜转诊 ( 20 , 21 )。宿主基因和 HPV 基因的甲基化已得到广泛研究，并被证实与宫颈异常有关 ( 22 , 23 )。甲基化修饰，例如 L1 基因内的 CpG 位点甲基化，可以控制该基因的表达，该基因在转化的宫颈细胞中经常被沉默。亚硫酸氢盐测序报告称 3' L1 基因区域的甲基化水平较高，表明其在控制 L1 表达方面具有潜在作用 ( 24 , 25 )；然而，亚硫酸氢盐测序和直接测序等方法可能导致临床样本中甲基化水平估计不准确。焦磷酸测序，一种更准确的定量方法，已用于测量 HPV DNA 甲基化，揭示了各种 HPV 类型的 L1 和 L2 区域的高甲基化（ 26 , 27 ）。最近的研究表明，L1 基因甲基化可以区分宫颈上皮内瘤变 3 (CIN3) 和浸润性宫颈癌（ 26 , 28 ）。
摘要书
1 德国海德堡大学医院病理研究所，2 德国癌症研究中心 (DKFZ)，临床合作单位神经病理学，3 德国癌症研究中心 (DKFZ)，癌症表观基因组学，4 慕尼黑工业大学病理研究所，5 海德堡大学医院胸科，诊断和介入放射学，6 海德堡大学医院普通、内脏和移植外科部，7 国家肿瘤疾病中心，肿瘤医学部电子邮件：stephanie.roessler@med.uni-heidelberg.de 背景和目标：详细了解不同形式的胆管癌发生的分子改变对于更好地理解胆管癌 (CCA) 至关重要，并可能为早期诊断和更好的治疗选择铺平道路。目前，世界卫生组织（WHO）的消化系统肿瘤分类已确认并详细描述了两种可能导致侵袭性胆道前体病变的主要亚型：微观胆道上皮内肿瘤（BilIN）和宏观可见的胆管内乳头状或管状乳头状肿瘤（IPNB和ITPN）。在本研究中，我们重点研究了IPNB和ITPN的分子改变，以更好地了解早期致瘤事件以及IPNB与ITPN之间的差异。方法：我们分析了一组临床病理学特征明确的胆道高级别导管内乳头状（IPNB）或管状乳头状（ITPN）肿瘤前体病变患者群（N=54），并将结果与独立的非IPNB/ITPN相关胆道前体病变群（N=294）进行了关联。采用二代测序、DNA拷贝数和全基因组甲基化分析方法对非肿瘤性胆道上皮、前体和侵袭性CCA的三联体样本集进行分析。结果：根据MUC1、MUC2、MUC5AC和CDX2的形态学和免疫组织化学分析，该队列包括44例（81.5%）IPNB和10例（18.5%）ITPN。解剖学上，ITPN多与肝内CCA有关，而IPNB多与远端CCA同时发生。IPNB/ITPN与小管型和大赛型肝内CCA的相关性相同。源自IPNB/ITPN的侵袭性CCA患者的预后优于没有IPNB/ITPN的CCA患者。在分子水平上，IPNB中最常见的突变基因是TP53、KRAS、SMAD4和CDKN2A；这些突变在肝外CCA中也很常见，而ITPN的突变明显较少。大多数突变在癌前病变和相应的侵袭性CCA之间是相同的，但ROBO2突变仅发生在侵袭性CCA中，而CTNNB1突变主要存在于癌前病变中。此外，IPNB和ITPN的DNA甲基化谱不同，潜在甲基化成分分析表明IPNB和ITPN可能有不同的细胞来源。结论：我们发现 IPNB 和 ITPN 具有不同的早期基因改变，IPNB 富含典型的肝外 CCA 突变，而 ITPN 表现出很少的基因改变并显示出不同的表观遗传特征，并且 IPNB/ITPN 可能代表肝内和肝外胆管癌变的一种独特的中间形式。