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癌症
摘要：可变剪接通过使用有限数量的基因来促进蛋白质组多样性，这是基因表达的一个关键控制点。剪接由大型大分子机制（称为剪接体）进行，剪接体由小RNA和蛋白质组成。可变剪接受RNA中的剪接调节顺式元件和反式剪接因子的调控，这些因子通常以组织特异性和发育阶段特异性的方式受到严格调控。核糖核蛋白（RNP）复合物的生物合成受到严格调控，以确保在正确的时间在正确的细胞中协调正确的RNA和蛋白质补体以支持生理功能。任何通过破坏顺式元件或损害RNA结合或反式因子功能而损害功能性剪接体形成的干扰都可能对细胞有害并导致病理后果。最近发现的剪接因子致癌突变，以及多种癌症中剪接紊乱的证据越来越多，强调 RNA 加工缺陷是致癌的关键驱动因素。这些发现引起了人们对以 RNA 剪接为靶点治疗癌症的治疗方法的兴趣。本综述总结了我们目前对癌症剪接变异的理解、最近针对癌症剪接缺陷的治疗努力以及开发新型癌症疗法的未来潜力。
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简单总结：本综述总结并解释了用于挽救组织学来源完全不同的复发或难治性 (r/r) 肿瘤的统一治疗方案。利用肿瘤组织的可塑性，将癌症特征重新编程为控制肿瘤再生的生物特征，使用节拍化疗，同时靶向核和/或细胞因子受体加上/减靶向疗法，称为肿瘤组织编辑，可能诱导 cCR 或长期肿瘤控制，如为治疗组织学来源完全不同的 r/r 肿瘤而设计的临床试验数据所表明的那样。肿瘤组织编辑可以通过减弱或解决 M-CRAC，克服使用最大耐受剂量的标准治疗方案治疗 r/r 肿瘤疾病后出现的独特治疗后疾病特征，即转移扩散、癌症再增殖和获得性肿瘤细胞耐药性 (M-CRAC)。在未来的治疗考虑中引入 M-CRAC 控制可能有助于克服在没有驱动突变的大量 r/r 肿瘤中精准医疗的多重转化挑战。
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简单总结：在本研究中，我们合成了三种非极性、针对线粒体的槲皮素衍生物，并表征了它们的物理化学性质和抗癌活性。由于所有羟基都被阻断，这些化合物不能破坏脂质的过氧化；因此，高亲脂性和与脂质双层的强相互作用是影响这三种衍生物生物活性的主要因素。我们重点研究了线粒体槲皮素生物应用的新方面，这些方面以前从未研究过。新颖性基于以下内容：（a）细胞模型——六种不同的乳腺癌细胞系（不同的突变和受体状态）；（b）具有阻断“氧化还原活性”基团的不同线粒体槲皮素衍生物，可用于与先前发表的具有游离儿茶酚部分的槲皮素衍生物数据进行比较分析；（c）高和低葡萄糖浓度的不同实验设置，以测量葡萄糖利用率和能量应激； (d) 线粒体槲皮素促衰老和抗衰老活性分析。我们首次展示了遗传背景（在本例中为乳腺癌细胞的突变状态）对槲皮素衍生物活性的重要性，并且我们表明线粒体槲皮素在消除具有不同突变状态的乳腺癌细胞方面比槲皮素更有效。
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非典型的畸形型牙龈肿瘤（ATRTS）是主要影响婴儿和幼儿的中枢神经系统肿瘤之一。它们是快速增长的侵入性肿瘤，具有高度的CSF传播倾向。ATRT存在当前治疗适中的高病死亡率。基于遗传和DNA甲基化状态和转录组曲线，ATRT进一步分为三个不同的分子亚组：Atrt-SHH，ATRT-TYR和ATRT-MYC。本期特刊将重点介绍ATRT的生物学理解和临床管理的最新进展，并源自临床前，翻译和/或临床研究。将包括创新诊断方式（分子和成像）的结果。鼓励病例序列或多中心小组研究结果的描述，以更好地了解这些肿瘤的临床行为。欢迎进行切除的晚期手术技术以及包括新型分子靶向疗法和/或免疫疗法的辅助治疗。
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1瑞士伯尔尼大学医院Inselspital的医学肿瘤学系； julian.mehl@students.unibe.ch（J.M. ）; dilara.akhoundovasanoyan@insel.ch（D.A. ）; barbara.jeker@insel.ch（b.j。） 2瑞士伯尔尼大学医院Inselspital的血液学和中央血液学实验室系； veraulrike.bacher@insel.ch（U.B. ）; Michael.daskalakis@insel.ch（M.D.） 3医学肿瘤科，HFR Fribourg-hôpitalContonal，1708 Friborg，瑞士； gaelle.rhyner@h-fr.ch 4瑞士卢塞恩（Lucerne）卢塞恩（Cantonal Hospital Lucerne）血液学系4； axel.ruefer@luks.c.ch 5，瑞士索洛斯4500号BürgerspitalSolothurn的肿瘤学和血液学系； susanne.soltermann@spital.so.ch 6瑞士Thun 3600 Thun医院肿瘤学和血液学系； Martin.soekler@spitalstsag.CH 7肿瘤学和血液学系，比尔医院中心，瑞士比尔2501； Annette.winkler@spitalzentrum-biel.ch *通信：thomas.pabst@insel.ch;电话。 ： +41-31-632-03781瑞士伯尔尼大学医院Inselspital的医学肿瘤学系； julian.mehl@students.unibe.ch（J.M.）; dilara.akhoundovasanoyan@insel.ch（D.A.）; barbara.jeker@insel.ch（b.j。）2瑞士伯尔尼大学医院Inselspital的血液学和中央血液学实验室系； veraulrike.bacher@insel.ch（U.B.）; Michael.daskalakis@insel.ch（M.D.）3医学肿瘤科，HFR Fribourg-hôpitalContonal，1708 Friborg，瑞士； gaelle.rhyner@h-fr.ch 4瑞士卢塞恩（Lucerne）卢塞恩（Cantonal Hospital Lucerne）血液学系4； axel.ruefer@luks.c.ch 5，瑞士索洛斯4500号BürgerspitalSolothurn的肿瘤学和血液学系； susanne.soltermann@spital.so.ch 6瑞士Thun 3600 Thun医院肿瘤学和血液学系； Martin.soekler@spitalstsag.CH 7肿瘤学和血液学系，比尔医院中心，瑞士比尔2501； Annette.winkler@spitalzentrum-biel.ch *通信：thomas.pabst@insel.ch;电话。： +41-31-632-0378
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1分司血液学通过干细胞移植，止血和医学肿瘤学，内科I，Ordensklinikum Linz，奥地利4020 Linz； Andreas.petzer@ordensklinikum.at 2，奥地利维也纳1160 Klinik Ottakring第一医学系； martin.schreder@gesundheitsverbund.at（M.S.）; nino.mueser@gesundheitsverbund.at（N.M.）3血液学和医学肿瘤学部，内科诉Innsbruck医科大学，奥地利Innsbruck 6020； normann.steiner@i-med.ac.at（N.S.）; jakob.rudzki@tirol-kliniken.at（J.R.）; tina.kuenz@student.i-med.ac.at（T.K.）; wolfgang.willenbacher@tirol-kliniken.at（W.W.）4血液学和止血科学系，内科INTERCEL I，维也纳医科大学，奥地利1090，奥地利维也纳； Hermine.agis@meduniwien.ac.at 5 Oncotyrol，个性化癌症医学中心，Innsbruck 6020 Innsbruck，奥地利6血液学司，格拉兹医科大学，8036 Graz，奥地利格拉斯； peter.neumeister@medunigraz.at *通信：irene.strassl@ordensklinikum.at（I.S.）; maria.krauth@meduniwien.ac.at（M.T.K.）;电话。： +43-732-7676-4400（I.S.）; +43-（01）-40400-44100（M.T.K.）
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开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。
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1 综合生物学平台，应用研究与技术开发部，IRCCS国家肿瘤研究所，20133米兰，意大利； chiara.gargiuli@istitutotumori.mi.it 2 IRCCS 国家肿瘤研究所肿瘤内科，20133 米兰，意大利； pierrangela.sepe@istitutotumori.mi.it (PS)； filippo.debraud@istitutotumori.mi.it (FGMdB)； giuseppe.procopio@istitutotumori.mi.it (GP)； elena.verzoni@istitutotumori.mi.it (EV) 3 俄亥俄州立大学医学院和综合癌症中心癌症生物学和遗传学系，哥伦布，OH 43210，美国； anna.tessari@osumc.edu（AT）； tyler.sheetz@osumc.edu（TS）4 美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心泌尿外科，哥伦布，俄亥俄州 43210，美国 5 意大利国家肿瘤研究所基金会 IRCCS 病理学系，20133 米兰，意大利；maurizio.colecchia@isitutotumori.mi.it 6 米兰大学肿瘤学和血液肿瘤学系，20133 米兰，意大利 * 通讯地址：marialuisa.sensi@istitutotumori.mi.it（MS）；matteo.dugo@istitutotumori.mi.it（MD）；电话：+39-022-390-2837（MS）；+39-022-390-2837（MD）† 这些作者对本文的贡献相同。