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纳米力学监测针对癌细胞骨架的药物的有效性
摘要：人们越来越关注纳米力学作为各种病理的标志物的应用。原子力显微镜 (AFM) 是一种可用于量化活细胞纳米力学特性的技术，具有高空间分辨率。因此，AFM 提供了追踪活细胞中细胞骨架重组变化的可能性。两种主要细胞骨架成分（即肌动蛋白丝和微管）的结构、组织和功能受损会导致严重影响，从而导致细胞死亡。这就是为什么这些细胞骨架成分是抗肿瘤治疗的目标。本综述旨在描述有关 AFM 追踪抗肿瘤药物作用引起的活细胞纳米力学特性变化的能力的知识，这些变化可能转化为抗肿瘤药物的功效。
白藜芦醇诱导人结直肠癌细胞...
摘要。根据 2018 年全球癌症统计数据，结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见恶性肿瘤，也是第二大癌症相关死亡原因。白藜芦醇 (RSV) 是一种酚类化合物，具有抗癌功能，可对抗多种癌症，包括乳腺癌和胃癌。然而，RSV 在 CRC 中的作用和机制尚不完全清楚。本研究旨在通过进行细胞计数试剂盒-8、细胞凋亡、活性氧 (ROS) 和蛋白质印迹分析来研究 RSV 在 CRC 细胞中的抗癌作用和机制。结果表明，与对照组相比，RSV 剂量依赖性地抑制 CRC 细胞活力，并增加细胞凋亡和 ROS 水平。与对照细胞相比，RSV 处理的 CRC 细胞中 Bax、细胞色素 c、裂解胱天蛋白酶 9 和裂解胱天蛋白酶 3 的蛋白表达水平上调，而 Bcl-2 表达水平下调。结果表明，RSV 可能通过增加 ROS 释放来激活线粒体凋亡途径。本研究表明，RSV 通过调节 ROS 介导的线粒体凋亡途径对 CRC 具有抗肿瘤活性。
社论：作为癌细胞耐药性的关键参与者的转录调节
适应环境压力的能力，包括治疗性损伤，有助于肿瘤的进化和耐药性。在次优条件下，综合应力反应（ISR）通过抑制胞质翻译来促进存活。我们表明，ISR依赖性生存还依赖于线粒体蛋白合成的上调，这是一种可以使用Mitoribosom-targeting抗生素来利用的脆弱性。因此，这种药物对MAPK抑制敏感，从而阻止了BRAF V600E黑色素瘤模型中抗性的发展。此外，这种治疗方法损害了黑色素瘤的生长，这种黑色素瘤表现出升高的ISR活性和对免疫疗法和靶向疗法的抗性。与此相吻合，ISR的药理学失活或ATF4的沉默挽救了对四环素的抗肿瘤反应。此外，暴露于强力霉素的黑色素瘤患者经历了耐药性病变的完整和持久反应。我们的研究表明，重新利用了靶向变形物的抗生素，为BRAF突变型黑色素瘤的靶向治疗提供了合理的打捞策略，并为NRAS驱动和免疫疗法的耐药性肿瘤提供了治疗选择。
EPR 研究 Mito-Metformin 对前列腺癌细胞线粒体功能的影响
摘要：背景：Mito-metformin10 (MM10) 是通过将三苯基膦阳离子部分通过 10 碳脂肪族侧链连接到二甲双胍而合成的，是一种靶向线粒体的二甲双胍类似物，最近被证明可以改变胰腺导管腺癌中的线粒体功能和增殖。在这里，我们假设这种化合物可以降低前列腺癌细胞的耗氧率 (OCR)，增加线粒体 ROS 水平，缓解肿瘤缺氧，并使肿瘤放射敏感。方法：在体外通过 EPR (9 GHz) 评估 PC-3 和 DU-145 前列腺癌细胞中的 OCR 和线粒体超氧化物生成。在 MM10 暴露之前和之后评估还原和氧化谷胱甘肽。在 PC-3 肿瘤模型中使用 1 GHz EPR 血氧仪测量体内肿瘤氧合情况。在最大复氧时对肿瘤进行照射。结果：24 小时暴露于 MM10 显著降低了 PC-3 和 DU-145 癌细胞的 OCR。在 PC-3 中观察到线粒体超氧化物水平增加，但在 DU-145 癌细胞中没有增加，这一观察结果与两种癌细胞系中谷胱甘肽水平的差异一致。体内，在开始治疗后 48 和 72 小时，PC-3 模型（每日注射 2 mg/kg MM10）中的肿瘤氧合显著增加。尽管对肿瘤缺氧有显著影响，但与单独照射相比，MM10 与照射相结合并没有增加肿瘤生长延迟。结论：MM10 改变了前列腺癌细胞的 OCR。MM10 对超氧化物水平的影响取决于细胞系的抗氧化能力。在体内，MM10 减轻了肿瘤缺氧，但没有影响对放射的反应。
药物治疗同质癌细胞后出现不同的克隆命运
重印和许可信息可在 http://www.nature.com/reprints 上找到。通信和材料请求应发送至 Yogesh Goyal 或 Arjun Raj。yogesh.goyal@northwestern.edu；arjunrajlab@gmail.com。作者贡献 YG 和 AR 构思并设计了这个项目。YG 设计、执行和分析了所有实验，由 ARMP 监督，GTB 和 EIG 协助 YG 进行 FateMap 实验和分析。RHB、PTR、JL 和 MP 协助 YG 进行批量 RNA-seq 实验和分析。MP 根据 YG 和 ARIPD 的意见对修订进行了特定分析，GTB、SSA、EIG、MCD 和 CC 协助 YG 进行组织切片以及自动 RNA FISH 和 DAPI 扫描和分析。YG、BE 和 KK 设计并优化了 PCR“副反应”引物，以从 scRNA-seq 文库中恢复条形码。 RHB、GTB 和 JL 提取了 gDNA 用于 WGS 实验，NB 在 YG 的输入下进行了 WGS 分析，ARAK 协助 YG 设计和实施球体实验。GTB、NJ、JL、JB、MP 和 IAM 协助 YG 准备条形码库并完成计算流程。YG 设计了小鼠条形码实验，DF、HL、YC、GMA 和 MEF 在 YG、MH、AR 和 ATWYG 的输入下进行了小鼠实验，GTB 为小鼠实验准备了条形码库。MC、RHB、RGW、RL、DRI、SBJ、KW、MP、AJL 和 JAW 在 YG 和 ARYG 的输入下进行了人类患者实验和分析，GTB 和 EIG 准备了本研究中使用的所有插图。YG 和 AR 在所有作者的帮助下撰写了手稿。
糖尿病的结直肠癌细胞信号的代谢和激素重塑
存在促进2型糖尿病（T2D）种群中结直肠癌（CRC）发展的分子联系的存在，得到了大量流行病学证据的支持。本综述总结了T2D的全身，代谢和激素失衡如何改变CRC细胞的代谢，信号传导和基因表达以及它们的相互分离，并概述了CRC分子亚型和动物模型的概述，以研究糖尿病 - CRC癌症的链接。代谢和生长因子检查点可确保生理细胞增殖率与有限的养分供应兼容。在糖尿病前期的高胰岛素血症和高肌血症，T2D中过量的循环葡萄糖和脂质过量克服了肿瘤发育的强大障碍。增加的养分可用性有利于代谢重编程，改变信号传导并通过增加活性氧和oncometebolites来产生突变和表观遗传修饰。糖尿病中的代谢和激素信号传导之间的相互控制。在T2D不平衡脂肪因子（瘦素/脂联素）的分泌比和功能上过量的脂肪组织，并破坏胰岛素/ IGF轴。瘦素/脂联素失衡被认为可以促进CRC癌细胞的增殖和侵袭，并导致炎症，这是CRC肿瘤发生的重要组成部分。T2D中胰岛素/IGF轴的破坏目标是系统性和CRC细胞代谢重编程，生存和增殖。未来的研究以阐明分子糖尿病 - CRC连接将有助于防止CRC并减少其在糖尿病人群中的发病率，并且必须指导治疗决定。
癌细胞上调tau以获得对DNA损害剂的抗性
摘要：最近的报告表明，微管在双链DNA断裂修复中起着作用。我们在这里研究了微管相关蛋白TAU在放射和化学疗法中的作用。明显地，乳腺癌细胞系中TAU的表达降低导致阿霉素或X射线治疗后小鼠 - 六边形乳腺肿瘤体积的显着降低。此外，tau的敲门损害了经典的非同源最终结合途径，并导致对博来霉素和X射线的细胞反应得到改善。研究了Tau保护作用的机制，我们发现DNA中对双链断裂的反应的主要介体之一，肿瘤抑制剂p53结合蛋白1（53BP1）是在细胞质中隔离的，这是Tau下调的结果。我们证明了TAU允许53BP1通过伴侣伴侣微管蛋白传播来响应DNA损伤而转移到核。此外，TAU敲低化学敏化的癌细胞对形成DNA加合物（例如顺铂和奥沙利铂）的药物，并进一步提出TAU在调节DNA修复蛋白的核traffiffiffinfim tau中的一般作用。总的来说，这些结果表明，癌细胞中的tau表达可能是对响应DNA损害抗癌药的反应的分子标记。临床靶向tau可以使肿瘤对DNA损害治疗敏感。
泛素 - 蛋白酶体系统是杀死抗顺铂的膀胱癌细胞
摘要。同源重组修复（HRR）是双链DNA（dsDNA）断裂无错误修复的细胞机制。在编码HRR的蛋白质（例如BRCA1和BRCA2）的基因等位基因中具有突变的癌细胞在修复过程中都有缺陷。 因此，这些细胞用替代机制（例如非同源末端连接）修复DsDNA破裂。 在BRCA1和BRCA2基因中具有种系突变的乳腺癌中，HRR缺陷会导致对PARP抑制剂的敏感性，这些药物干扰PARP酶功能并促进酶在DNA上的捕获以及修复单链断裂的过程。 HRR缺陷也导致对DNA损害化学疗法的敏感性，因为细胞无法修复化学疗法诱导的DNA病变。 除了BRCA1和BRCA2中的种系突变外，这些基因或种系中的体细胞突变以及体细胞突变，或其他涉及同源重组（HR）的基因的其他遗传和表观遗传变化可能会产生HRR缺陷，从而导致对PARP抑制剂的敏感性。 然而，研究的结论较少，这一事实可能与这些情况下通常缺乏双行性功能丧失有关，而不是通常会损失双行性功能的癌症BRCA1或BRCA2缺陷的癌症。 in癌细胞在修复过程中都有缺陷。因此，这些细胞用替代机制（例如非同源末端连接）修复DsDNA破裂。在BRCA1和BRCA2基因中具有种系突变的乳腺癌中，HRR缺陷会导致对PARP抑制剂的敏感性，这些药物干扰PARP酶功能并促进酶在DNA上的捕获以及修复单链断裂的过程。HRR缺陷也导致对DNA损害化学疗法的敏感性，因为细胞无法修复化学疗法诱导的DNA病变。除了BRCA1和BRCA2中的种系突变外，这些基因或种系中的体细胞突变以及体细胞突变，或其他涉及同源重组（HR）的基因的其他遗传和表观遗传变化可能会产生HRR缺陷，从而导致对PARP抑制剂的敏感性。然而，研究的结论较少，这一事实可能与这些情况下通常缺乏双行性功能丧失有关，而不是通常会损失双行性功能的癌症BRCA1或BRCA2缺陷的癌症。in
利用功能基因组学和人工智能对人类癌细胞进行逆向工程
我写这本书的首要动机是一句您将在接下来的内容中多次看到的短语。这句话是：“转移性疾病无法治愈”。这句话之所以如此重要，是因为尽管我们在癌症研究方面取得了数十年的巨大进步，但一旦疾病扩散到远处器官，患者的治疗进展就非常有限。正因为如此，我们作为一个社区显然是时候尝试一些新方法了，因为标准化疗虽然在疾病的其他阶段有用，但无法让我们到达最后的顶峰，即转移性癌症的治愈。在我看来，其中一种这样的策略涉及将现代人工智能 (AI) 和机器学习 (ML) 方法应用于从癌症患者和癌症衍生细胞系中积累的大量基因组数据，以制定真正个性化的策略，以对个体患者进行癌症逆向工程。因此，本书的目标是让读者相信这是可能的，至少是一条值得追求的途径。首先我要说的是，我将在本书中强调人工智能对基因组数据的分析如何帮助我们更好地利用癌症靶向疗法。与此同时，其他人也在努力开发类似的方法，利用计算和人工智能方法来改善癌症免疫疗法的使用，因为免疫疗法提供了另一套可用于转移性癌症患者的工具。由于我不是免疫学家，我不会在这里讨论这些方法，因为它们可以在其他出版物中找到。