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World File Search System白介素
通过创新试验设计提高 SLE 药物研发的资源利用率
摘要 SLE 是一种复杂的自身免疫性疾病，存在大量未满足的需求。许多旨在研究新疗法的临床试验正在积极招募患者，这给有限的资源带来了压力，并造成了效率低下，增加了招募难度。这促使开发新药和治疗策略的研究人员考虑创新的试验设计，以提高证据生成效率；这些策略建议进行更少的试验，涉及更少的患者，同时在安全性和有效性数据收集和分析方面保持科学严谨性。在本综述中，我们介绍了两项创新的 IIb 期研究设计，研究依伐白介素 alfa 和罗齐巴福斯 alfa 用于治疗 SLE，它们采用了自适应研究设计。该设计被选为美国食品和药物管理局复杂创新试验设计试点计划中的案例研究，研究依伐白介素 alfa。自适应设计方法包括在预定义的中期时间点进行前瞻性计划的修改。通过中期无效性评估，当研究疗法不太可能为患者带来有意义的治疗益处时，可以提前结束试验，从而让符合条件的患者参与其他可能更有希望的试验，或寻求替代疗法。反应自适应随机化允许在研究进行期间根据积累的数据改变随机化比率，以支持更有效的剂量组。在整个试验过程中，安慰剂组的分配比率保持不变。这些设计要素可以提高治疗效果估计的统计功效，并增加为最佳剂量收集的安全性和有效性数据量。此外，这些试验可以提供所需的证据，可能作为监管部门批准所需的两项确认性试验之一。这可以减少多个 III 期试验的需要、总患者需求、个人暴露风险，并最终减少研究药物开发计划的时间和成本。
o r i g i n a l r e s a r c h被M-PCR检测到的不同尿道病的患病率和关联与感染相关的尿液生物标志物
背景：当前通过多重聚合酶链反应（M-PCR）在怀疑的UTI病例中鉴定出许多新兴的尿道病。标准尿培养（SUC）的检测率明显较低，引发了有关这些生物是否与尿路感染并真正引起炎症的问题。目的：确定通过M-PCR检测到的微生物是否可能通过测量有症状患者尿液中的炎症生物标志物来引起UTI。设计，设置和参与者：中游无效的尿液是从≥60岁的受试者收集到泌尿科诊所的，在01/2023至05/2023之间，泌尿科症状（n = 1132）（n = 1132）。微生物检测是通过炎症相关的生物标志物（中性粒细胞明胶相关的脂肪蛋白，白介素8和白介素1β）是通过酶联免疫吸收测定的。生物标志物阳性是针对个体和生物体，大肠杆菌和非大肠杆菌病例，新出现的尿道病，单粒细胞和多菌病例测量的。结果测量和统计分析：使用2个样本Wilcoxon等级总测试比较分布，而2尾p值<0.05被认为具有统计学意义。结果和局限性：在823（72.7％）样品中，M-PCR为阳性，其中28个（93％）的微生物/组被检测到。28个检测到的微生物/组的26个（93％）在> 66％的病例中≥2个生物标志物阳性。非大肠杆菌病例和大肠杆菌病例均具有显着的生物标志物阳性（p <0.05）。的局限性是，一些生物的患病率较低，从而推断出他们的个人意义很困难。结论：M-PCR鉴定出的大多数微生物与通过生物标志物阳性测量的主动炎症有关，表明它们在有症状的患者中可能是UTI的原因。这包括经常未被标准尿培养物检测到的新兴尿道病。
快递治疗方法 - 编辑的特定目的
细胞因子白介素2（IL-2）被认为是免疫系统的主调节剂（1）。其抗肿瘤作用用于扩展肿瘤反应性淋巴细胞Ex Vivo（2），其体内给药是FDA批准的第一种免疫疗法（3-7）。在肾细胞癌高剂量IL-2（HD IL-2）中，诱导5-9％的患者的长期治疗，而最近获得FDA快速批准的抗PD-1治疗Nivolumab的抗PD-1治疗效果<1％（摘要图）。尽管这些有希望的结果HD IL-2由于不利的副作用，包括发烧，不适和威胁生命的全身毛细血管泄漏而失利（9）。这些副作用导致治疗率50％，死亡率为2-5％（10）。如果可以使用安全有效的IL-2形式，它将具有多种恶性肿瘤的广泛效用。
针对IL-1β治疗动脉粥样硬化
几十年前已经确认了炎症在动脉粥样硬化中的作用，现有的治疗方法部分通过非特殊的抗激发作用提供了好处。与其他细胞因子相比，白介素-1 B（IL-1 B）与急性和慢性炎症有关。与安慰剂相比，用canakinumab靶向IL-1 B先天免疫途径的抗炎性治疗可以显着降低复发性心血管事件的速度，而不是安慰剂。CANTOS的结果表明IL-1 B在动脉粥样硬化中的重要作用。但是，有许多要清晰的机制。我们在这里讨论了重要的免疫调节作用IL-1 B对动脉粥样硬化的作用及其背后的潜在机制。我们还审查了与动脉粥样硬化患者中使用IL-1 B阻滞相关的IL-1 B中和策略的基准层临床翻译。
使用基于遗传学的优先级管道来识别新型的银屑病疾病药物靶标
可用于治疗牛皮癣的当前生物制剂包括肿瘤坏死因子（TNF） - α抑制剂，白介素（IL）-12 /IL-23抑制剂，IL-17抑制剂和IL-23抑制剂。11这些治疗中的许多也用于管理PSA症状和进展。12当前用于银屑病疾病治疗的小分子包括磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，例如Apremilast和Janus激酶（JAK）抑制剂，例如Tofacitinib，而老年剂包括甲氨蝶呤，丙替型，丙替型和环孢素。正在研究牛皮癣的3种腺苷受体激动剂，例如CF101。11通常，这些小分子可下调促炎性细胞因子，从而显着导致牛皮癣。尽管有这些治疗选择，但探索新型的治疗机制仍具有推进现场的潜力。
使用基于遗传学的优先级管道来识别新型的银屑病疾病药物靶标
可用于治疗牛皮癣的当前生物制剂包括肿瘤坏死因子（TNF） - α抑制剂，白介素（IL）-12 /IL-23抑制剂，IL-17抑制剂和IL-23抑制剂。11这些治疗中的许多也用于管理PSA症状和进展。12当前用于银屑病疾病治疗的小分子包括磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，例如Apremilast和Janus激酶（JAK）抑制剂，例如Tofacitinib，而老年剂包括甲氨蝶呤，丙替型，丙替型和环孢素。正在研究牛皮癣的3种腺苷受体激动剂，例如CF101。11通常，这些小分子可下调促炎性细胞因子，从而显着导致牛皮癣。尽管有这些治疗选择，但探索新型的治疗机制仍具有推进现场的潜力。
IL-6在炎症，免疫和疾病中
白介素6（IL-6）迅速而暂时产生的感染和组织损伤，通过刺激急性期反应，含量和免疫反应来有助于宿主防御。尽管其表达严格由文献和转录后机制控制，但IL-6的持续合成失调对慢性炎症和自身免疫性产生病理作用。出于这个原因，开发了人源化的抗IL-6受体抗体。此后，各种临床试验表明，托珠单抗的效率异常，这导致了其批准治疗类风湿关节炎和少年特发性关节炎。此外，预计Tocili-Zumab对其他棘手的免疫介导的疾病有效。在这种情况下，需要阐明连续合成IL-6的机制，以促进开发更特定的治疗方法和对特定疾病的发病机理的分析。
Olokizumab，一种针对白介素-6的单克隆抗体，与甲氨蝶呤结合使用类风湿关节炎患者，受肿瘤坏死因子抑制剂治疗不足控制的患者：一项随机对照期III期研究
抽象目的是评估Olokizumab（OKZ）的功效和安全性，这是针对白介素6（IL-6）细胞因子的单克隆抗体，对肿瘤坏死因子抑制剂反应不足的患者（TNFI-IRS）。在这个24周的多中心，安慰剂控制的双盲研究中，患者以2：2：1的比率随机分配，以每2周（Q2W）每2周（Q2W），OKZ 64 mg每4周（Q4W）或PBO Plus Plus plus甲奈甲奈奈奈前甲烷酸盐每2周（Q2W）进行皮下施用OKZ 64 mg。在第16周，PBO上的患者被随机分配以接受OKZ制度。主要终点是在第12周获得美国风湿病学院20％（ACR20）的患者比例。疾病活性评分28关接C反应蛋白（DAS28（CRP））<3.2在第12周是主要的次要疗效终点。安全性和免疫原性。导致368例随机分配的患者，OKZ Q2W的ACR20反应率为60.9％，OKZ Q4W为59.6％，PBO为40.6％（两种比较的P <0.01）。DAS28（CRP）<3.2的实现明显不同，有利于OKZ ARM。在整个24周内均维持了疗效和患者报告的结果的提高，并在第16周后在PBO转换的患者中得到了注意。剂量相关治疗伴随严重不良事件为7％，OKZ Q4W为3.2％，而PBO组中无。与OKZ的直接抑制IL-6导致类风湿关节炎的体征和症状显着改善，而与IL-6受体单克隆抗体相似的TNF-IR患者中，与PBO相比。试用注册号NCT02760433。
新兴牛皮癣治疗的新型疗法
牛皮癣是一种慢性自身免疫性和自身炎症性疾病，由异常的皮肤细胞更新和炎症定义，导致皮肤上形成斑块。尽管靶向白介素（IL）-17和IL-23的生物疗法显着改善了中度至严重牛皮癣的治疗景观，但它们对所有患者都不有效。这突出了需要其他治疗策略的必要性。近年来，探索诸如靶向IL-21，小核仁RNA（SNORNA）SNORA73，肠道微生物组和自然疗法等新型治疗途径在管理牛皮癣方面已经越来越有希望。白介素21是一种细胞因子，在Th17细胞的分化和功能中起关键作用，这对于牛皮癣的发病机理至关重要。最近的研究表明，用特定的抗体中和IL-21可以帮助恢复免疫稳态，降低疾病的严重程度并改善患者结局。靶向IL-21可能对抗IL-17和IL-23抑制剂等常规疗法的患者特别有益。除了IL-21外，SNORNA SNORA73还成为牛皮癣治疗的新靶标。snora73通过与miR-3074- 5p和前B细胞白血病同型1（PBX1）相互作用来调节细胞增殖，从而促进牛皮癣中促进异常细胞更新。肠道微生物组在包括牛皮癣在内的自身免疫性疾病中的作用越来越多。微生物组中的失衡与疾病加剧有关，引发全身炎症和免疫反应改变。此外，各种自然处理的抗炎特性引起了人们的关注。这些天然疗法可以用作现有治疗方法的辅助手段，提供一种互补的方法，可以最大程度地减少副作用，同时改善患者的预后。针对IL-21，SNORA73和肠道微生物组以及使用自然治疗，可能为更有效，个性化的牛皮癣管理提供新的机会。