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World File Search System磷酸化
血浆磷酸化TAU的诊断准确性217阿尔茨海默氏病病理学的免疫测定法
n阿尔茨海默氏病（AD），血液生物标志物已成为用于临床评估，试验招募和疾病监测的可扩展工具。1他们的预期实施旨在实质上减少对专业中心中脑部液体（CSF）或正电子发射断层扫描（PET）扫描的依赖。2此外，强大而准确的基于血液的生物标志物将在高级测试受到限制的环境中对认知障碍进行更全面的评估。因此，使用血液生物标志物旨在增强早期，精确的AD诊断，从而导致受证实的患者管理，并最终及时获得疾病改良的疗法。磷酸化的tau（p-tau）是领先的血液生物标志物候选者，与其他候选者相比，Deverningingsuperiordiagnosticaccccracyanccuracyandistiss-舒适性。3,4 Amy-loidβ42/40（Aβ42/40）比率，经过验证的CSF生物标志物，5在6,7和LackStherberobustnessRequiredForrou-tineclinicaltecting中具有局限性。8,9不对比，高性能 - taublood测试结果显示AD患者的大幅增加，108,9不对比，高性能 - taublood测试结果显示AD患者的大幅增加，10
RPT6的磷酸化控制其结合DNA并调节在记忆形成期间雄性大鼠海马中基因表达的能力
研究文章| Cellular/Molecular Phosphorylation of RPT6 controls its ability to bind DNA and regulate gene expression in the hippocampus of male rats during memory formation https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1453-23.2023 Received: 1 August 2023 Revised: 31 October 2023 Accepted: 29 November 2023 Copyright © 2023 the authors
和心脏成纤维细胞的磷酸化 - 磷酸化 - la trobe
心肌细胞和成纤维细胞蛋白质组景观的抽象病理重编程驱动心脏纤维化的起始和进展。尽管功能障碍性心肌细胞的分泌成为病理成纤维细胞重编程的重要驱动力，但我们对下游分子娱乐体的理解仍然有限。在这里，我们表明心脏成纤维细胞激活（αSMA +）和由TGFβ刺激的心肌细胞的分泌介导的氧化应激与其蛋白质组和磷酸蛋白酶景观的深刻重新编码有关。在成纤维细胞全局蛋白质组中，蛋白质的失调引起的失调与细胞外基质，蛋白质定位/代谢，KEAP1-NFE2L2途径，溶酶体，碳水化合物，碳水化合物的代谢和转录调节。激酶底物富集分析磷酸肽在此重塑过程中激酶（CK2，CDK2，PKC，GSK3B）的潜在作用。 我们验证了酪蛋白激酶2（CK2）在分泌理论治疗的成纤维细胞中的上调活性，药理学CK2抑制剂TBB（4,5,6,7-四氢苯甲酰苯二唑）显着消除了纤维细胞激活和氧化应激。 我们的数据提供了对心肌细胞对心脏成纤维细胞串扰的分子见解，以及CK2在调节心脏成纤维细胞激活和氧化应激中的潜在作用。激酶底物富集分析磷酸肽在此重塑过程中激酶（CK2，CDK2，PKC，GSK3B）的潜在作用。我们验证了酪蛋白激酶2（CK2）在分泌理论治疗的成纤维细胞中的上调活性，药理学CK2抑制剂TBB（4,5,6,7-四氢苯甲酰苯二唑）显着消除了纤维细胞激活和氧化应激。我们的数据提供了对心肌细胞对心脏成纤维细胞串扰的分子见解，以及CK2在调节心脏成纤维细胞激活和氧化应激中的潜在作用。
抑制氧化磷酸化并诱导细胞凋亡
肿瘤微环境影响肿瘤细胞线粒体的结构和代谢功能，导致代谢活性改变，肿瘤细胞内活性氧（ROS）含量较正常细胞增加，胞内自由基产生增多，氧化途径激活。从实用角度看，开发针对线粒体的药物对治疗恶性肿瘤大有裨益，可以提高对特定细胞群的治疗选择性，减少对正常组织的毒性作用，改善联合治疗。线粒体靶向药物通常依赖小分子药物（如合成小分子药物、植物活性成分、线粒体抑制剂或自噬抑制剂等）、改良的线粒体递送系统药物（如亲脂性阳离子修饰或与其他分子结合形成靶向线粒体药物）和少量线粒体复合物抑制剂。本文将从三个主要领域回顾这些化合物：氧化磷酸化 (OXPHOS)、ROS 水平的变化以及内源性氧化和凋亡过程。
活性诱导的MECP2磷酸化调节视网膜生成突触细化
MECP2中的突变引起了RETT综合征（RTT），这是一种X链接的神经发育障碍，导致女性的认知障碍广泛。虽然RTT症状的确切病因尚不清楚，但其临床表现的一种可能解释是，由于大脑对神经元活动和感觉体验的变化的反应，MECP2的丧失导致神经回路的误差。在这里，我们表明MECP2在小鼠大脑中的四个残基（S86，S274，T308和S421）响应于神经元活性，并且我们会产生四倍的敲击 - 在（QKI）中 - 在（QKI）中，这四个活性 - 依赖性部位 - 依赖性的站点可预防丙烷磷酸化。QKI小鼠在两个大脑区域中不显示明显的RTT表型或可检测的基因表达变化。然而，来自QKI小鼠的视网膜生成突触的电生理记录表明，虽然消除突触消除最初在P14处是正常的，但在P20时会受到显着损害。值得注意的是，这种表型与先前报道的MECP2 NULL小鼠的突触细化缺陷不同，其中突触最初是完善的，但在产后第三周后退缩。因此，我们提出了一个模型，其中活性 - 诱导的MECP2磷酸化对于在产后早期的视网膜生成突触成熟的适当时间至关重要。
利用 CRISPR 技术进行磷酸化无效突变，消除酿酒酵母动粒复合体蛋白 Stu1 上的磷酸化位点
染色体分离需要动粒蛋白复合物和有丝分裂纺锤体的协调，这对于两个子细胞之间的准确遗传分裂至关重要。动粒是一种位于姊妹染色单体着丝粒的蛋白复合物。在有丝分裂过程中，可以观察到动粒实际上是在有丝分裂纺锤体的引导下将姊妹染色单体“引导”到伸长细胞的相反极点。有人提出，动粒复合物中的小蛋白 Stu1 有助于延迟芽殖酵母酿酒酵母的后期，直到每条染色体都附着在有丝分裂纺锤体上。Stu1 与纺锤体相互作用，并在纺锤体伸长时与其同步移动。磷酸化可能在调节 Stu1 功能方面发挥重要作用。在酵母中，MELT 是一种常见的磷酸化位点，因此，去除 Stu1 上 MELT 基序上的苏氨酸氨基酸可能会影响姐妹染色单体正确分离的能力，从而导致酵母活力下降。MELT 是真菌中保存良好的序列，并且已知是 Stu1 其他同源物中的磷酸化位点。利用 CRISPR-Cas9 酶，我们将在芽殖酵母 STU1 基因中引入磷酸化无效突变，以将 MELT 序列中的苏氨酸 719 密码子替换为缬氨酸密码子。我们假设这种突变会导致 Stu1 蛋白发生故障，这可能会阻碍其协调纺锤体和着丝粒附着的能力，并进一步阻止有丝分裂期间染色体分离。
Cas 磷酸化调节粘着斑组装
摘要整合素介导的细胞附着迅速诱导酪氨酸激酶信号传导。尽管经过多年的研究，这种信号在整合素激活和粘着斑组装中的作用仍不清楚。我们提供的证据表明，Src 家族激酶 (SFK) 底物 Cas（Crk 相关底物、p130Cas、BCAR1）被磷酸化并与其 Crk/CrkL 效应物结合，这些效应物是粘着斑的前体。初始磷酸化 Cas 簇包含处于非活性弯曲闭合构象的整合素 β 1。后来，随着整合素 β 1 被激活，并募集核心粘着斑蛋白（包括黏着斑蛋白、踝蛋白、kindlin 和 paxillin），磷酸化 Cas 和总 Cas 水平降低。Cas 是上皮细胞和成纤维细胞在胶原蛋白和纤连蛋白上的细胞扩散和粘着斑组装所必需的。 Cas 簇的形成需要 Cas、Crk/CrkL、SFK 和 Rac1，但不需要黏着斑蛋白。Rac1 通过活性氧向 Cas 提供正反馈，而泛素蛋白酶体系统则提供负反馈。结果提示，粘着斑组装存在两步模型，其中磷酸化 Cas、效应子和失活整合素 β 1 簇通过正反馈生长，然后是整合素激活和核心粘着斑蛋白募集。
对分枝杆菌氧化磷酸化抑制剂的简单测定
氧化磷酸化，电子传输链（ETC）和三磷酸腺苷（ATP）合酶的联合活性已成为抗生素治疗感染毒成菌和相关病原体的抗生素的宝贵靶标。在氧化磷酸化中，ET等建立了跨膜电化学质子梯度，从而为ATP合成提供动力。通过基于荧光素酶的ATP合成或测量氧气消耗的检测来监测氧化磷酸化可能在技术上具有挑战性且昂贵。这些局限性降低了这些方法在表征分枝杆菌氧化磷酸化抑制剂的效用。在这里我们表明，基于荧光的倒膜囊泡酸化（IMV）可以检测和区分抑制ETC的抑制，抑制ATP合酶和非特异性膜解偶联。在该测定中，来自smegmatis的IMV通过ETC或ATP合酶的活性酸化，后者对遗传进行了修饰，以使其充当ATP驱动的质子泵。通过9-氨基-6-氯-2-甲氧基因氨酸的荧光监测酸化，该酸氧化含量会在酸化的IMV中积聚和淬灭。非特异性膜解耦合器可防止琥珀酸酯和ATP驱动的IMV酸化。相比之下，ETC复合物III 2 IV 2抑制剂TelaceBEC（Q203）可防止琥珀酸驱动的酸化，但不能防止ATP驱动的酸化和ATP合酶抑制剂bedaquiline防止ATP驱动的酸化，但不能防止ATP驱动的酸化，但不能防止琥珀酸助长驱动的酸化。我们使用该测定法表明，正如先前提出的那样，兰索拉唑硫化物是复合物III 2 IV 2的抑制剂，而硫代嗪则是非特定于分枝杆菌膜的抑制剂。总体而言，该测定是简单，低成本且可扩展的，这将使其可用于识别和表征新的分枝杆菌氧化磷酸化抑制剂。
1 PP2A 抑制指示剪接体磷酸化……
。CC-BY 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 7 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.07.12.548685 doi：bioRxiv 预印本
糖原磷酸化酶抑制提高了老年小鼠的认知功能
fi g u r e 1抑制糖原磷酸化酶会刺激20至22个月大的小鼠的记忆形成。（a）实验的示意图；有关更多详细信息，请参阅图S2 a。（b，c）在第0天和第14天进行的熟悉会议期间的探索时间。（d）在熟悉会议中对任何对象的第一次探索的潜伏期，以及（e）延迟与第14天到第0天之间的第一次探索的比率是与海马可塑性相关的记忆形成索引。我们观察到Y-CTR和O-bay小鼠的空间取向增加（第14天的时间缩短），Y-bay和O-CTR小鼠的空间取向降低（第14天的时间延长）。（f）第14天的蔗糖偏好测试。（g）体重指数为第0天的体重百分比。（h）在第14天在rotarod测试中花费的时间。每个实验组n =9。组之间的统计学上显着变化表示（* p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001）。