蔗糖磷酸酶通过二糖基化反应是有趣的酶,可以从蔗糖中将葡萄糖从蔗糖(供体底物)转移到诸如avonyoids之类的受体中以形成果糖二轭物,从而调节其溶解度和生物活性。在这里,我们第一次报告了来自海洋细菌Alteromonas地中海(AM SP)及其酶特性的蔗糖磷酸化酶的结构。研究了(þ) - catechin的蔗糖水解和转葡萄糖基能力的动力学。野生型酶(AMSP-WT)在蔗糖上显示出高的水解活性,并且没有(Þ) - catechin上的转氨基化活性。两个变体,AM SP-Q353F和AM Sp-P140d cat-((þ) - catechin的重新杂质葡萄糖基化,新型化合物(Þ)-catechin-4 0-o-o-o-o-a-d-d-d-glucopopyranoside(amssp--p- p-4 0),以获取(þ)-CATECHIN:89% )-CATECHIN -3 0 -O -A -D -d -gulucopyranoside(Cat -3 0),用于AMSP -Q353F。化合物CAT-4 0通过NMR和质谱法充分表征。通过分子对接模拟在原子水平上提供了对这种差异差异的一种解释:AM SP-P140D在一种模式下,在AMSP-Q35353-Q35353的结合模式下,在其在其羟基中的hydroxy组中,在gluco-Q35353的结合模式下,在gluco-sydrox群体上优先结合(þ)-CATECHIN,该模式有利于gluco-sylation gluco- sylation-syly-Q353-Q353-Q353-Q353-Q353FF。 3'。©2024作者。由Elsevier B.V.这是CC BY-NC-ND许可证(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)下的开放访问文章。
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了解促进转移播种早期事件的机制是开发减少转移的治疗方法的关键,这是与癌症相关死亡的主要原因。使用全动物筛查在癌症的基因工程小鼠模型中,我们已经确定了与转移相关的循环代谢产物。具体来说,我们将嘧啶尿嘧啶作为突出的转移相关代谢物。尿嘧啶是由表达尿苷磷酸酶-1(UPP1)的中性粒细胞产生的,癌症中嗜中性粒细胞的特异性UPP1表达增加。改变的UPP1活性会影响中性粒细胞表面上的粘附分子的表达,从而导致嗜中性肺前肺中性粒细胞运动降低。此外,我们发现表达UPP1的中性粒细胞抑制T细胞增殖,UPP1产物尿嘧啶可以增加细胞外微环境中的纤连蛋白沉积。始终如一,具有乳腺肿瘤的小鼠中UPP1的敲除或抑制会增加T细胞的数量,并减少肺中的纤连蛋白含量,并降低发展肺转移的小鼠比例。这些数据表明UPP1在肺中影响中性粒细胞的行为和细胞外基质沉积,并表明该途径的药理靶向可能是减少转移的有效策略。
摘要背景:癌症中最常见的零星纯合缺失之一是9p21损失,其中包括甲基硫酸盐基因氨基磷酸化酶(MTAP),CDKN2A和CDKN2B,并且与恶化的结构和免疫治疗疗法相关。mtap -loss是通过与MAT2A和PMRT5抑制剂的合成致死性来发展的药物靶标。这项研究的目的是研究晚期胃肠道(GI)肿瘤中MTAP-损失的患病率和基因组局势,并研究其作为预后生物标志物的作用。材料和方法:我们对包括5个GI癌的64 860个肿瘤进行了下一代测序以及比较基因组和临床分析。我们比较了一项回顾性研究,比较了gi癌患者的临床结果。结果:GI癌症中MTAP -loss的患病率为8.30%。mtap -loss在胰腺导管腺癌(PDAC)中最普遍,为21.7%,结直肠癌(CRC)为1.1%。mTAP -loss肿瘤更为普遍。在MTAP -loss肿瘤中观察到了潜在靶向基因组改变的患病率(ATM,BRAF,BRCA2,ERBB2,IDH1,PIK3CA和PTEN)的显着差异,并根据肿瘤类型而变化。mtap -loss PDAC,IHCC和CRC的患病率较低或肿瘤突变负担升高。结论:在GI癌中,MTAP -loss是9P21损失的一部分,总体患病率为8%。阳性PD -L1肿瘤细胞表达在MTAP -loss与MTAP -INTACT IHCC肿瘤(23.2%vs 31.2%,p = .017)中的频率较低。mtap -loss发生在22%的PDAC,15%的IHCC,8.7%的胃食管腺癌,2.4%的肝细胞癌和CRC的1.1%,并且与其他可靶向突变相互排斥。关键词:MTAP损失; 9p21损失;基因组学;生物标志物;瘤;胆管癌。
fi g u r e 1抑制糖原磷酸化酶会刺激20至22个月大的小鼠的记忆形成。(a)实验的示意图;有关更多详细信息,请参阅图S2 a。(b,c)在第0天和第14天进行的熟悉会议期间的探索时间。(d)在熟悉会议中对任何对象的第一次探索的潜伏期,以及(e)延迟与第14天到第0天之间的第一次探索的比率是与海马可塑性相关的记忆形成索引。我们观察到Y-CTR和O-bay小鼠的空间取向增加(第14天的时间缩短),Y-bay和O-CTR小鼠的空间取向降低(第14天的时间延长)。(f)第14天的蔗糖偏好测试。(g)体重指数为第0天的体重百分比。(h)在第14天在rotarod测试中花费的时间。每个实验组n =9。组之间的统计学上显着变化表示(* p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001)。