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新型造血祖细胞激酶1抑制剂KHK-6增强T细胞激活
抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。 丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。 有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。 为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。 KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。 总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。 总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。
通过引入造血祖细胞的无馈膨胀步骤
EB培养基是基于Stapel培养基（31，32）（表1）。要生成EB，使用细胞释放缓冲液（1/1000 EDTA/PBS）将IPSC细胞145酶脱离，并通过使用EB介质（表1）吸管以147天0-1（表2）来收集细胞146的团块146。通过70 µm大小的滤网将收集的细胞团过滤到50ml 148无菌管中。通过10ML血清学移液移除细胞团，并将其轻轻添加到超低149附件培养皿中（Sigma Aldrich，CAT＃CLS3261），在37°C下保持在37°C，将5％CO2 150放置在轨道振荡器上（Scientififix，CAT＃NBT-101SRC）旋转32rpm。每100mm 151盘，将2至3×10 6个细胞用于EB形成。媒体更改策略，包括152个分化因子的细节，如表2所述。为了在EB组153步骤中提高细胞活力，将0.2 nm岩石抑制剂Y-27632（Stemcell Technologies，＃72307）添加到媒体154天0-1中，并从那时起停产。从第7天开始，IPSC衍生的造血细胞开始从胚胎体作为悬浮细胞出现。156
释放祖细胞耗尽的T细胞的功率
在探索持续感染和恶性肿瘤时，已经鉴定出了CD8 + T细胞的独特亚组，祖细胞耗尽的CD8 + T（TPEX）细胞。这些TPEX细胞以其显着的自我更新和快速增殖能力而着称。免疫疗法中的最新进展表明，TPEX细胞扩展并分化为耗尽的CD8 + T细胞，从而强调了它们在免疫治疗反驳中的关键作用。临床检查进一步阐明了TPEX细胞比例丰度与增强的临床预后之间存在牢固的正相关。TPEX细胞在制定针对肿瘤的发明免疫治疗方法中发现了值得注意的应用。 本综述描述了TPEX细胞在肿瘤环境中的功能，尤其是它们在肿瘤免疫疗法中的潜在效用。 精确指导TPEX细胞可能对于在针对肿瘤的免疫疗法方面取得成功至关重要。 关键字祖细胞用尽CD8 + T细胞； TCF-1;免疫疗法；肿瘤微环境；细胞串扰TPEX细胞在制定针对肿瘤的发明免疫治疗方法中发现了值得注意的应用。本综述描述了TPEX细胞在肿瘤环境中的功能，尤其是它们在肿瘤免疫疗法中的潜在效用。精确指导TPEX细胞可能对于在针对肿瘤的免疫疗法方面取得成功至关重要。关键字祖细胞用尽CD8 + T细胞； TCF-1;免疫疗法；肿瘤微环境；细胞串扰
https://doi.org/10.1038/s41587-024-024-0226- y物品生成造血干细胞和祖细胞的同种异体CAR-NKT细胞，使用Clinica
自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞的癌症免疫疗法面临制造和患者选择方面的挑战，可以通过使用“现成”产品（例如同种异体汽车自然杀手t（Allo Car car-nkt）细胞）来避免。以前，我们报告了一种用于将人造血干细胞和祖细胞区分为Allo Car-Nkt细胞的系统，但是使用三维培养物和异构喂食器的使用排除了其临床应用。在这里，我们描述了一种以高产量和纯度来区分和扩展IL-15增强的Allo Car-NKT细胞的临床指导方法。，我们生成了针对七种癌症的Allo Car-NKT细胞，在多个骨髓瘤模型中，它们证明了它们的抗肿瘤功效，扩张和持久性。细胞还通过CAR，TCR和NK受体的三靶靶标在肿瘤微型病毒和拮抗肿瘤免疫逃避中的免疫抑制细胞中有选择性耗尽。他们表现出与表观遗传和信号调节相关的稳定的低免疫原性表型，并且不会诱导可检测的移植物与宿主疾病或细胞因子释放综合征。Allo Car-Nkt细胞的这些特性支持其临床翻译的潜力。
运动通过刺激内皮祖细胞衍生的外泌体的释放和上调miR-126表达来改善心脏纤维化。
心脏纤维化是各种心脏疾病（例如高血压，冠心病和心肌病）的重要病理表现，它也是心力衰竭的关键联系。先前的研究证实了运动可以增强心脏功能并改善心脏纤维化，但是分子靶标仍然不清楚。在这篇综述中，我们介绍了miR-126在心脏保护中的重要作用，并发现它可以调节TGF-β /SMAD3信号传导途径，抑制心脏纤维细胞转差分，并减少胶原纤维的产生。最近的研究表明，细胞分泌的外泌体可以通过外泌体携带的microRNA通过细胞间通信起特定的作用。心脏内皮祖细胞衍生的外泌体（EPC-EXOS）携带miR-126，运动训练不仅可以增强外泌体的释放，而且可以上调miR-126的表达。因此，通过推导和分析，可以通过上调miR-126在EPC-EXOS中的表达来抑制TGF-β /SMAD3信号传导途径，从而削弱了心脏纤维细胞中的心脏纤维细胞中的肌纤维。本评论总结了通过调节外泌体来改善心脏纤维化的特定练习途径，该外泌体为锻炼提供了新的想法，以促进心血管健康。
供体淋巴细胞输注和造血祖细胞（HPC）Boost
使用以下覆盖范围政策的说明适用于Cigna公司管理的健康福利计划。某些CIGNA公司和/或业务范围仅向客户提供利用审核服务，并且不做覆盖范围的确定。引用标准福利计划语言和覆盖范围确定不适用于这些客户。覆盖范围政策旨在为解释Cigna Companies管理的某些标准福利计划提供指导。请注意，客户的特定福利计划文件的条款[集团服务协议，覆盖范围证据，覆盖证证书，摘要计划描述（SPD）或类似计划文件]可能与这些承保范围政策所基于的标准福利计划有很大差异。例如，客户的福利计划文件可能包含与覆盖策略中涉及的主题相关的特定排除。发生冲突时，客户的福利计划文件始终取代覆盖策略中的信息。在没有控制联邦或州承保范围授权的情况下，福利最终取决于适用的福利计划文件的条款。在每个特定实例中的覆盖范围确定需要考虑1）根据服务日期生效的适用福利计划文件的条款； 2）任何适用的法律/法规； 3）任何相关的附带资料材料，包括覆盖范围政策； 4）特定情况的具体事实。应自行审查每个覆盖范围请求。计费时，提供商医疗主管应在适当的情况下行使临床判断，并在做出个人覆盖范围确定方面酌情决定。如果保险或服务的保险不取决于特定情况，则仅在根据适用的覆盖范围政策中概述的相关标准（包括涵盖的诊断和/或程序代码）中概述的相关标准提交请求的服务。在此保险策略未涵盖的条件或诊断费用时，不允许报销服务（请参见下面的“编码信息”）。
少突胶质细胞祖细胞如何与免疫相互作用...
免疫系统，干细胞是免疫茎细胞串扰中的活跃参与者。可以很好地确定肠道或神经干细胞可以通过分泌抗炎因子2,4来调节免疫系统。此外，已经表明，干细胞可以根据其活性水平改变主要组织相容性复合物I（MHC-I）的表面表达来调节其免疫特权状态，因此可以通过CD8 +细胞毒素细胞5。因此，免疫系统和组织驻留干细胞之间的双向串扰对于维持组织完整性和驱动再生至关重要1。然而，这种串扰直到最近才在中枢神经系统（CNS）中探索。与其他组织不同，中枢神经系统在解剖学上受到血脑屏障的保护，支持中枢神经系统是免疫特你的器官6。因此，对免疫 - 茎细胞串扰的调查集中在破坏这种障碍的病理情况上。免疫特权中枢神经系统的概念现在受到了在发育和成年期在健康实质中的外周免疫细胞以及Discoveryf脑膜淋巴管10,11的挑战。此外，在健康的中枢神经系统中已经确定了自适应免疫细胞，它们可以改变CNS干细胞行为12,13。这些报告突出了CNS干细胞和免疫系统串扰的新作用，超出了病理状况，为解决中枢神经系统开发，体内平衡和修复的串扰打开了大门。在这篇综述中，我们将把注意力集中在CNS免疫茎细胞轴上在神经炎症和髓磷脂再生的情况下的作用。
供体淋巴细胞输注（DLI）和造血祖细胞（HCP）增强
接受白细胞手术。收集后，这些单元将立即或冷冻存储后注入受体。•造血祖细胞（HPC）（也称为干细胞）从原始的造血干细胞移植（HCST）供体提升旨在恢复造血干细胞移植后的造血或增强移植功能（HSCT）。曾对接受供体淋巴细胞输注（DLI）的同种异体造血细胞移植（HCT）的个体的证据摘要，证据包括荟萃分析，系统评价，非随机研究，非驱动研究，观察性研究和病例系列研究。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。在各种血液系统恶性肿瘤中以及针对诸如计划或先发制人的DLI，复发的治疗或混合到充分供体嵌合体的转化率的各种适应症中，患者显示出对DLI做出反应的证据。同种异体HCT后，对DLI的反应率在慢性骨髓性白血病（CML）中最好，随后是淋巴瘤，多发性骨髓瘤和急性白血病。CML以外，当使用化学疗法诱导来减轻DLI之前的肿瘤负担时，临床反应最有效。证据足以确定该技术对具有造血干细胞移植（HSCT）的个体的净健康结果的影响，这些人接受造血祖细胞（HPC）（也称为干细胞）的增强，该证据包括系统的综述 - 荟萃分析和观察研究。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。较差的移植功能是HSCT的严重并发症，并且已经在多种血液系统恶性肿瘤中研究了HPC促进功能，以恢复造血或增加的移植功能（促进HSCT）。尽管证据不健壮，因为HSCT后HPC提升没有高质量的RCT，但可用的证据证明了对HSCT后非移植或延迟植入的个体的有益效果。此外，大多数机构和共识指南建议在第一次HSCT时，应收集足够的造血干细胞（HSC）以进行两种干细胞移植。在非植物或延迟植入的情况下，可以将增强干细胞（BSC）用于第二次移植，也可以用于干细胞的促进。证据足以确定技术对净健康结果的影响。对于具有同种异体HCT的个体，他们接受了经过修改的（遗传或其他体内修饰）DLI，证据包括病例系列。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。案例系列已经证明了该技术的可行性，没有严重的不利影响。没有与标准治疗进行比较的，施用改良的供体淋巴细胞的功效尚不清楚。证据不足以确定技术对健康结果的影响。
血小板激活因子受体（PAFR）调节纤毛上皮细胞中的视网膜祖细胞/干细胞谱图
摘要：视网膜是一种对视觉感知至关重要的中枢神经组织，并且非常容易受到环境损害。下脊椎动物视网膜下部激活内在再生机制，以应对由祖细胞专业人群调节的视网膜损伤。哺乳动物视网膜没有可用于激活再生的祖细胞/干细胞的群体，但包含可以将分化细胞的亚种群重新编程为可以将其重编程为视网膜干细胞的纤毛上皮细胞（CE）细胞。尽管具有再生潜力，但衍生自CE的干细胞表现出有限的重编程能力，可能与固有调节机制的表达有关。血小板激活因子（PAF）是在许多细胞中广泛表达的脂质介体，在干细胞增殖和分化中起重要作用。在哺乳动物发育过程中，PAF受体信号传导对视网膜祖细胞周期调节和神经元分化的重要作用，需要进一步研究。在这项研究中，我们的发现提出了CE细胞中PAF受体信号传导的动态作用，从而影响了干细胞特征和神经圈形成。我们表明，在衍生自PE细胞的视网膜祖细胞/干细胞中，PAF受体和与PAF相关的酶被下调。使用拮抗剂阻断PAFR活性增加了特定祖细胞标记的表达，从而揭示了对视网膜组织发育和维持的潜在影响。
标题：近乎完美的人类造血干细胞和祖细胞的精确靶向编辑
3 加拿大蒙特利尔大学细胞病理学和生物学系 摘要：对原代造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 进行精确基因编辑将有助于单基因疾病的治愈性治疗以及疾病建模。然而，即使使用 CRISPR/Cas 系统，精确效率仍然有限。通过优化向导 RNA 递送、供体设计和添加剂，我们现在已经在原代脐带血 HSCP 上获得了 >90% 的平均精确编辑效率，同时毒性极小且未观察到脱靶编辑。实现如此高效率所需的主要协议修改是添加 DNA-PK 抑制剂 AZD7648，以及在供体中加入破坏间隔区的静默突变以及破坏 PAM 序列的突变。至关重要的是，编辑甚至跨越了祖细胞层级，没有显著扭曲层级或影响集落形成细胞测定中的谱系输出或高自我更新潜力长期培养起始细胞的频率。由于许多疾病的建模需要杂合性，我们还证明了可以通过添加突变体和野生型供体的特定混合物来调整整体编辑和杂合性。通过这些优化，现在可以在人类 HSPC 中直接以近乎完美的效率完成编辑。这将为治疗策略和疾病建模开辟新的途径。