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UC Berkeley
图1具有DS的四个供体的神经病理特征。A1-5是20多岁的女性，B1-5是40多岁的男性，C1-5是70岁以上的男性，而D1-5是60年代中期的雌性。ds供体B和D还对阿尔茨海默氏病（AD）有了额外的临床诊断。相似性：第一行：宏观特征：所有病例的脑部重量都低，无论神经病理学过程如何；伴随AD（B和D）的供体具有更严重的海马萎缩。第二行：在所有情况下，所有捐赠者在额叶皮层中均具有丰富的β，并延伸至小脑（插图），与Thal Phass 5/5兼容。第三行：A，年轻的捐助者，缺乏TAU病理学，而另外三个捐助者在海马复合体（Braak阶段IV，C3）中具有广泛的神经原纤维病理学）和V/VI（B3和D3）。独特的功能。在供体A中，尽管Aβ沉积很大，但该病例几乎没有神经斑（A4，新皮层中的硫代硫代霉素染色）。此病例也患有急性脑膜炎，这与与死亡相关的最终病理过程有关（底行A5，腹膜皮层）。案例B在基底神经节（B4，Globus Pallidum），小脑的齿状核（B5，底行）和相邻的白质（B5），小动脉壁和周围毛细血管区域中具有广泛的钙沉积物。这种模式让人联想到Fahr综合征，这是以前在患有DS的情况下报道的。和其他功能，例如盘绕的身体（未显示）。比例尺：A3至D3 =500μm； B4 =200μm; A2至D2，C5左，D4，D5 =100μm; A2至D2插图A4，A5，B5 =50μm; C4，C5右=20μm。case C具有与进行性次核性麻痹相兼容的额外的tauopathy，在运动皮层（左C4）中有簇状的星形胶质细胞和phitamen（右C4）和黑质NIGRA（C5左）的神经纤维缠结（C5左），丘脑下核核（C5右侧），Globers pallos pallidus。病例D也具有广泛的路易病理学，边缘系统（D4，杏仁核），脑干（D5左，黑质）新皮层（D5右侧，额叶皮层）严重参与。
国家应对阿尔茨海默病计划：2023 年更新
• 制定并维护一项综合性的“国家阿尔茨海默病防治计划”。 • 协调所有联邦机构的“阿尔茨海默病防治研究与服务”。 • 加速开发能够预防、阻止或逆转“阿尔茨海默病”病程的治疗方法。 • 改善“阿尔茨海默病”的早期诊断以及护理和治疗的协调。 • 减少患“阿尔茨海默病”风险较高的种族和少数民族群体在“阿尔茨海默病防治”方面的差距。 • 与国际机构协调，在全球范围内抗击“阿尔茨海默病”。 该法还设立了“阿尔茨海默病防治研究、护理和服务咨询委员会”（咨询委员会），并要求卫生与公众服务部部长与咨询委员会合作制定并维护“国家阿尔茨海默病防治计划”。 NAPA 为应对 AD/ADRD 患者及其家人和护理人员面临的诸多挑战提供了历史性机遇。鉴于未来 30 年将发生巨大的人口结构变化，包括老年人口翻一番，这项工作的成功对 AD/ADRD 患者及其家人、看护者、公共政策制定者以及医疗和社会服务提供者都具有重要意义。阿尔茨海默病和相关痴呆症目前，超过六百万美国人患有阿尔茨海默病 (AD)，预计到 2060 年，患者将超过 1300 万人。1 它会慢慢破坏大脑功能，导致认知能力下降（如记忆力减退、语言障碍、执行功能不佳）、行为和心理症状（如抑郁、妄想、激动）以及功能状态下降（如从事日常生活活动 [ADL] 和自我护理的能力）。2 1906 年，阿洛伊斯·阿尔茨海默博士首次记录了这种疾病，当时他发现一名女性的脑组织发生了变化，该女性出现记忆力减退、语言障碍和行为不可预测。她的脑组织包括异常团块（淀粉样斑块）和缠结的纤维束（神经原纤维缠结）。除了神经元之间连接的丧失外，这些脑斑块和缠结是 AD 的主要病理特征。3 然而，脑组织研究发现，痴呆症患者通常有多种脑部变化。他们可能同时具有 AD 的标志性斑块和缠结以及通常与另一种相关形式的痴呆症相关的变异，这使得准确诊断变得困难。除了 AD，这项国家计划还解决了阿尔茨海默病相关痴呆症 (ADRD)，与国会在 NAPA 中使用的方法一致。ADRD 包括额颞叶痴呆症 (FTD)、路易体痴呆症
Aducanumab - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，在被诊断为 AD 痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 620 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国第六大死亡原因。目前批准的 AD 治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏，以及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂美金刚。这些药物对 AD 患者有一定益处，但尚不清楚这些药物是否能减缓或预防 AD 患者的神经退行性病变。目前，迫切需要找到有效的 AD 治疗方法，尤其是能够减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 疾病的治疗方法，而药物则需要针对 AD 的潜在病理生理学，从根本上影响疾病的进程，这是开发的一个重要重点。Aducanumab-avwa 是一种重组人免疫球蛋白γ1 (IgG1) 单克隆抗体，靶向聚集的可溶性和不溶性淀粉样蛋白β (Aβ)。Aβ 的细胞外沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，此外还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的过度磷酸化 tau 聚集物。Aβ 在脑内的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理的积累和神经变性。研究 301 和 302 是设计完全相同的随机双盲安慰剂对照研究，每一项研究均在 18 个月内比较了两种剂量（低剂量和高剂量）的阿杜卡umab 与安慰剂在早期阿尔茨海默病患者中的疗效。这两项研究在计划完成日期之前终止，原因是中期分析表明无效；但是，每项研究收集的数据均根据预先指定的统计分析计划 (SAP) 进行分析。研究 302 表明，与安慰剂相比，阿杜卡umab 10 mg/kg 具有统计学上显着的治疗益处（CDR-SB 1 增幅较小）（-0.39 [-22%]，p = 0.0120）。在所有三个排名靠前的次要临床终点（MMSE、ADAS-Cog 13 和 ADCS-ADL-MCI）和第三终点（NPI-10）中均观察到了统计学上显着的治疗效果。2 这些终点仅具有适度相关性，评估患者表示对他们很重要的不同领域（例如，保持独立从事活动
761248Orig1s000 - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，被诊断为因 AD 导致的痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 670 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国的主要死亡原因。乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明）和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚是治疗阿尔茨海默病的获批疗法，但它们并非针对该疾病的潜在病理，而且其效果不大且持续时间短。 Aducanumab 和 lecanemab 是针对淀粉样蛋白β的抗体，分别获得了加速批准和传统批准，用于治疗阿尔茨海默病，特别是轻度认知障碍 (MCI) 或轻度痴呆阶段的患者。对 AD 的有效治疗存在迫切且未得到满足的医疗需求，尤其是对减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 的治疗方法存在未得到满足的需求，重点是开发针对 AD 潜在病理生理的药物，以从根本上影响疾病的进程。Donanemab 是一种抗淀粉样蛋白β (Aβ) 单克隆抗体，靶向 N-截短焦谷氨酸淀粉样蛋白β 3 位，存在于脑淀粉样斑块中。细胞外 Aβ 沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，同时还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的高磷酸化 tau 聚集体。脑内 Aβ 的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理积累和神经变性。申请人正在寻求传统批准，主要基于 AACI 研究的结果，该研究是一项针对早期有症状的阿尔茨海默病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。受试者需要在 PET 扫描中显示脑淀粉样蛋白和 tau 病理的证据。该研究包括长达 7 周的筛选期、76 周的安慰剂对照治疗期以及 44 周的免疫原性和安全性随访期。在安慰剂对照期内，受试者以 1:1 的比例随机接受安慰剂或 donanemab 治疗。主要疗效终点是综合阿尔茨海默病评分量表 (iADRS) 评分从基线到 76 周的变化。次要终点
神经退行性疾病：从分子基础到治疗
神经退行性疾病是由中枢神经或周围神经系统中神经元的进行性变性或死亡所产生的与年龄有关的异质性疾病组。这些疾病的患病率正在增加，部分原因是人口老龄化，因此医疗保健系统的经济负担正在增长。al-尽管在某些情况下可以通过治疗来治疗这些疾病，但目前的疗法主要是症状，无法解决疾病的根本原因，并且对疾病进展的影响很小。神经生物学和神经基因的最新进展为神经退行性疾病的发病机理提供了宝贵的见解。遗传，环境和生活方式因素有助于神经退行性疾病。综合过程有助于神经元的变性，但是神经退行性疾病的分子机制是复杂而多样的，并且在情况下可能会有所不同。在理解基本分子病理生理学的关键方面时取得了进展，治疗策略正在发展，并且正在评估新的治疗方法。本期特刊中的几篇论文集中于阿尔茨海默氏病（AD），这是痴呆症的最常见原因，其特征是记忆力丧失，行为障碍和判断力受损[1]。存在以淀粉样蛋白β（Aβ）聚集的特征，以及神经元神经原纤维缠结（NFTS）的形成是AD的众所周知的神经病理学标志[2]。在这方面，Hunjong NA及其同事[7]开发了用于早期临床诊断阿尔茨海默氏病的QPLEX™套件。AD的症状通常始于轻度记忆力障碍和各种程度的严重认知障碍，包括记忆力丧失和日常生活中复杂活动的难度[3，4]。这些前痴呆症阶段可能在预防干预措施中起关键作用：早期且易于访问的诊断方法的发展可能有助于预防或延迟认知缺陷的发展和AD痴呆症的发作[5，6]。该试剂盒同时检测淀粉样蛋白β1-40，lectectin-3结合蛋白，血管紧张素转换酶和骨蛋白在几微升的外周血中，并使用优化的算法使用优化的算法来筛选AD通过与脑兼余淀粉膜的降低相关的AD。作者评估了具有主观认知能力下降，轻度认知障碍和AD的认知正常受试者和患者，并表明QPELX™算法值可用于区分AD或认知功能的临床连续性。QPLEX™套件可能是对健康筛查和早期临床诊断的有价值的工具，因为基于脑脊髓液或正电子发射层析成像，基于血液的诊断比诊断更容易获得，方便，成本和时间有效。痴呆症研究的另一个重要方面是开发旨在治愈疾病或减轻其症状的新治疗方法。在他们的研究中，Nicole E. Eassa及其同事[8]侧重于与阿尔茨海默氏病（Comorbid Psychosis）相关的最常见合并症之一，这会影响所有AD患者的一半[9]。作者使用了病毒介导的方法由于由于过早死亡的风险增加，无法治疗抗精神病药的老年患者，因此对于合并症患者的AD患者来说，显然需要新的治疗选择。