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鉴定多种冠状病毒中 -1 程序性核糖体移码抑制剂
1 阿尔伯塔大学物理系，艾伯塔省埃德蒙顿 T6G 2E1，加拿大；munshi1@ualberta.ca (SM)；kneupane@ualberta.ca (KN)；ileperum@ualberta.ca (SMI)；mhalma@ualberta.ca (MTJH) 2 马里兰大学细胞生物学和分子遗传学系，马里兰州帕克分校 20742，美国；jkelly22@umd.edu (JAK)；chalpern@terpmail.umd.edu (CFH) 3 霍华德休斯医学研究所珍莉莉亚研究园区，弗吉尼亚州阿什本 20147，美国 4 阿尔伯塔大学李嘉诚病毒学研究所，艾伯塔省埃德蒙顿 T6G 2E1，加拿大* 通讯地址：dinman@umd.edu (JDD)；sloerch@ucsc.edu (SL)； michael.woodside@ualberta.ca (MTW) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。‡ 当前地址：美国加利福尼亚州圣克鲁斯市加利福尼亚大学化学与生物化学系，邮编 95064。
具有认知剂的深度强化学习的程序性建设性学习机制
AI和深度学习的最新进步已经使人们对能够在越来越复杂的环境中执行任务的人工药物的需求不断增长。在这种情况下，要解决与持续学习限制和知识能力相关的挑战，受人认知启发的认知体系结构已获得了重要意义。这项研究通过引入一种认知 - 注意系统，采用建设性神经网络的学习方法来持续获取程序知识，从而有助于现有研究。我们用一个建设性的神经网络深化增强学习机制来代替增量的表格增强学习算法，以进行连续的感官知识获取，从而增强了整体学习能力。这种修改的主要重点是优化记忆利用和减少训练时间。我们的研究提出了一种学习策略，该策略将深入的强化学习与程序学习合并，从而反映了人类感觉运动发展中观察到的增量学习过程。这种方法嵌入了Conaim认知 - 注意结构中，利用CST的认知工具。提出的学习机制允许模型在其程序内存中动态创建和修改元素，从而促进了先前获得的功能和过程的重复使用。此外，它使该模型具有结合学习元素以有效适应复杂场景的能力。采用了一个建设性的神经网络，启动了一个包含一个神经元的初始隐藏层。但是，它具有适应其内部体系结构的能力，以响应其在程序和感觉运动任务中的性能，插入新的隐藏层或神经元。通过涉及类人形机器人的模拟进行的实验证明了以前通过逐步知识获取无法解决的任务的成功解决。在整个训练阶段，与其他代理人相比，建设性代理至少获得了40％的奖励，并执行了8％的措施。在随后的测试阶段，建设性剂表现出与其对应物相比的作用数量增加15％。
PCNA 的靶向降解优于化学计量抑制，导致程序性细胞死亡
靶向蛋白质降解已成为一种强大的技术 - 既是一种生物学工具，也可用于拓宽治疗性蛋白质组。作为探索这种方法对历史上难以攻克的靶标的工具，我们之前已经开发了“生物降解剂” - 靶向降解融合构建体，由与修饰的 E3 连接酶受体连接的微型蛋白质/肽组成。在此，我们通过对 Con1-SPOP 的详细研究深入了解了生物降解剂的效用和潜力，Con1-SPOP 是一种可快速降解潜在癌症靶标增殖细胞核抗原 (PCNA) 的生物降解剂。在各种环境中，活性生物降解剂 (Con1-SPOP) 在药理学上优于其化学计量（非降解）抑制剂等效物 (Con1-SPOP mut)。具体而言，除了在 2D 细胞培养和 3D 球体中具有更强的抗增殖作用外，PCNA 降解还独特地诱导了 DNA 损伤、细胞凋亡和坏死。在强力霉素 (Dox) 诱导下表达 Con1-SPOP 的稳定细胞系的整体蛋白质组学分析表明，有丝分裂受损和线粒体功能障碍是 PCNA 降解的直接后果，而化学计量抑制剂蛋白则未观察到这种影响。为了评估生物降解剂的治疗潜力，我们表明 Dox 诱导的 Con1-SPOP 在异种移植模型中实现了完全的肿瘤生长抑制。为了探索生物降解剂作为一种新型治疗方式的应用，合成了编码 Con1-SPOP 的修饰 mRNA 并将其封装到脂质纳米颗粒 (LNP) 中。该方法成功地在体外递送了 mRNA，以在应用后数小时内以纳摩尔效力耗尽内源性 PCNA。总体而言，我们的结果证明了生物降解剂作为生物工具的效用，并强调靶向降解是一种比化学计量抑制更有效的方法。最后，一旦体内递送和表达得到优化，生物降解剂就可能成为一种令人兴奋的治疗方式。
纤溶酶原激活剂抑制剂1通过促进程序性细胞死亡 - 凸的表达1
纤维化系统与癌症进展之间的相关性已被广泛认可（1-3）。该机制的中心因素包括尿激酶纤溶酶原激活剂（UPA），UPA受体（UPAR）和UPA抑制剂，纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）。鉴于与肿瘤UPA表达增加的证据与降低的总生存率和随之而来的PAI-1对UPA的抑制作用相关的证据，假设PAI-1对pai-1具有抗肿瘤特性，这些特性延迟了癌症的进展（4，5）。矛盾的是，已经发现高水平的PAI-1与各种癌症的预后不良相关。这被称为“ PAI-1悖论”（6-8）。在各种肿瘤中PAI-1的过表达是临床结果不佳和对治疗反应不佳的有力预测指标（9，10）。的确，PAI-1是一种多功能蛋白，可调节纤维化以及细胞增殖，迁移和凋亡（11-13）。此外，在肿瘤微环境中由各种细胞类型产生后，包括肿瘤细胞，脂肪细胞，巨噬细胞，菌丝，培根细胞，平滑肌细胞和内皮细胞（10），PAI-1，PAI-1在肿瘤发生中扮演自身分泌和旁骨作用（14）。虽然足够的数据表明PAI-1与癌症之间存在联系，但其对癌症进展的精确影响仍在争论中。程序性细胞死亡配体1（PD-L1）与其受体，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合，并抑制T淋巴细胞增殖，细胞因子产生和细胞溶解活性，抑制免疫反应（15，16）。尽管这种机制有助于抵消自身免疫性疾病发病机理，但它也阻碍了免疫细胞消除肿瘤细胞的能力（17、18）。与主要在免疫细胞上表达的PD-1不同，PD-L1在肿瘤细胞和周围细胞上表达，包括肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和癌症 - 相关的纤维细胞（CAFS）（CAFS）（19，20）。因此，PD-L1在逃避肿瘤免疫反应中起着重要作用，几种转录因子调节其转录激活（21）。JAK/STAT途径涉及与PD-L1启动子结合并调节PD-L1表达的关键转录因子（18，22）。尽管大量数据支持PAI-1参与癌症进展，但PAI-1是否有助于肿瘤免疫
纤溶酶原激活剂抑制剂1通过促进程序性细胞死亡 - 凸的表达1
记录的版本：此预印本的一个版本于2024年10月5日在自然通讯上发布。请参阅https://doi.org/10.1038/s41467-024-52960-9。
具有连续粘弹性梯度的工程组织模拟水凝胶用于程序性细胞迁移
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2024 年 12 月 25 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.12.24.630289 doi：bioRxiv 预印本
免疫检查点程序性细胞死亡蛋白 1 的缺失与活动性 ANCA 相关性肾血管炎之间的关联
摘要：免疫检查点抑制剂 (ICI) 对某些癌症患者的生存做出了重要贡献。ICI 阻断由程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 (CTLA-4) 介导的共抑制信号通路，从而通过刺激免疫系统消除癌细胞。然而，也有报道描述了与免疫相关的不良事件，并将其归因于增强的免疫系统激活。最近的观察表明，活动性抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎 (AAV) 中免疫检查点的调节异常。我们在此通过免疫染色分析了总共 15 例 ANCA 相关性肾血管炎肾活检中的肾内 PD-1 和 PD-L1 与肾小球和小管间质病变的关系。为了进行独立验证，我们分析了公开可用的数据集中的 PD-1 表达（由 PDCD1 编码）。我们在此观察到 PD-1 主要表达于肾小管间质，而在 ANCA 相关性肾血管炎中表达降低。此外，肾小管间质 PD-1 的丧失与活动性 ANCA 相关性肾血管炎相关。与观察到的活动性肾小球和肾小管间质病变的关联一致，我们发现间质 PD-1 与肾小管和/或肾小球 PD-L1 阳性相关。最后，PD-1 与补体因子 B 的局部合成减少有关。有趣的是，我们没有观察到 PD-1 与补体 C5 或其 C5a 受体之间的相关性。结合我们的观察，这可能表明 PD-1/PD-L1 信号传导受损、补体因子 B 和活动性 ANCA 相关肾血管炎之间存在联系。这些发现可能具有相关性，因为实验数据已经描述了 PD-1 激动剂可用于治疗以减轻多种疾病模型中的自身免疫。此外，针对补体 C5/C5a 受体和因子 B 的靶向治疗均已可用，并且目前正在开发用于治疗 AAV。因此，这项先导研究扩展了我们目前的知识，并描述了活动性 ANCA 相关肾血管炎中免疫检查点和替代补体途径之间的潜在相互作用。
Anxa1+多巴胺神经元脆弱性定义了前驱帕金森氏病Bradykinesia和程序性运动学习障碍
阻力仍然是一个关键问题，限制了靶向RAS的治疗剂的临床益处，并且需要采用组合方法。我们将临床前kras的NSCLC和CRC模型中的持续MTORC1活性确定为对RAS抑制的固有和适应性抗性的频繁的，不固定的驱动力。这种脆弱性可用于Farnesyl转移酶抑制剂KO-2806，它通过RHEB阻止MTORC1激活，同时保留MTORC2及其相关的毒性。将KO-2806添加到NSCLC或CRC肿瘤上，在突变体选择性RAS抑制剂上进展，导致快速耐用的肿瘤退化。相比之下，从突变体选择性转变为PAN-RAS抑制剂单药治疗仅导致NSCLC肿瘤的停滞，对CRC肿瘤进展没有影响。此外，添加KO-2806挽救了肿瘤对PAN-RAS抑制剂RMC-6236的敏感性。我们的结果将MTORC1确定为逃避RAS抑制的重要介体，并在先前的RAS抑制剂暴露患者中突出了KO-2806作为有前途的RAS伴侣抑制剂。
程序性细胞死亡蛋白1抑制剂治疗对晚期或复发性子宫癌患者存活的影响：荟萃分析
结果：接受PD-1抑制剂的患者的OS（HR，0.65，95％CI，0.59 - 0.72; p <.001）和PFS（HR，0.59，95％CI，0.49 - 0.70; P <.001）都比那些接受可变的非PD-1 in pd-1 in抑制剂患者的患者中的3.452 cancer in cance in cance中。OS HR的剩余荟萃分析对整体效应大小的估计没有任何个人研究影响。亚组分析显示，PD-1抑制剂使用的OS比宫颈癌中的对照（HR，0.68，95％CI，0.59 - 0.79），子宫内膜癌（HR，0.62，95％CI，0.54-0.72）和0.54-0.72）和Pembrolizumab使用（pembrolizumab subseps subseps subsobs subseps subsefs 0.65％ci，95％CI，95％CI，95％CII，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％，95％CII。与对照组相比，患有CPS> 1的晚期宫颈癌患者在OS上具有统计学上的好处（HR，0.65，95％CI，0.53-0.80）。与未接受PD-1抑制剂的患者相比，与未接受PD-1抑制剂的患者相比，对接受PD-1抑制剂的患者的总生存率为0.71（95％CI，0.60-0.82; p <.001）。但是，在有效的MMR患者中，HR为0.30（95％CI，
线粒体靶向的多功能纳米颗粒结合了库糖蛋白疗法和程序性细胞死亡-1下调癌症免疫疗法
局部和离域固体 - 状态旋转系统之间的受控相互作用为ON提供了引人注目的平台 - 使用量子自旋 - 芯片量子信息处理。杂交量子系统（HQSS）的局部氮 - 空位（NV）中心的钻石中心和Delecalized Magnon模式中的镁质 - 具有自然相称能量的系统 - 最近引起了极大的关注，尤其是在近距离划分的隔离量较高的scales -scales -scales -scales -scale -scale -scale -scale -scale a sot -set a set a int set coll coull coulpoll coulpol coulp oll coulpol coulpolial均引起了极大的关注。尽管经过广泛的理论努力，但缺乏NV中心之间磁化介导的相互作用的实验表征，这对于开发这种混合量子体系结构是必不可少的。在这里，我们从实验中确定了镁介导的NV偶联NV中心的自我 - 自我 - 能量。我们的结果在定量上与NV中心通过偶极相互作用耦合的模型一致。这项工作提供了一种多功能工具，可以在没有强大的耦合的情况下表征HQSS，从而为未来的努力提供了纠缠固体系统的努力。