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对 PD-L1/PD-1 阻断免疫疗法的耐药性。肿瘤内在现象还是肿瘤外在现象？
针对免疫检查点（如程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 及其配体程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1)）的癌症免疫疗法正在彻底改变癌症治疗并改变肿瘤医学实践。然而，尽管这类免疫疗法最近取得了所有成功，但大多数患者仍然具有耐药性，并且表现出内在耐药性或获得性耐药性。无论如何，这是一个主要的临床问题，也是肿瘤学中最重大的挑战之一。因此，识别生物标志物以预测临床反应或根据反应概率对患者进行分层已成为临床的必要条件。然而，导致 PD-L1/PD-1 阻断耐药性的机制仍然不太清楚。更深入地了解癌症免疫疗法耐药性的基本机制将为进一步开发旨在克服耐药性和治疗失败的新策略提供见解。在这里，我们讨论了一些对 PD-L1/PD-1 免疫检查点阻断产生耐药性的主要分子机制，并争论肿瘤内在因素或外在因素是否构成反应和耐药性的主要决定因素。
癌症免疫疗法海报-BD Biosciences
αβ-TCR，αβT细胞受体； B-所有，B细胞急性淋巴细胞白血病；汽车，嵌合抗原受体； CAR-T，表达T细胞的嵌合抗原受体； CD19 4-1BBZ汽车，CD19 4-1BB Zeta嵌合抗原受体； CD19 CD28Z汽车，CD19 CD28 Zeta嵌合抗原受体； CD3Z，CD3 Zeta; CLL，慢性淋巴细胞性白血病； DLBCL，使用大B细胞淋巴瘤； γδT细胞，伽马三角细胞； GM-CSF，粒细胞 - 巨噬细胞群刺激因子； GMP，良好的制造实践； HLA，人白细胞抗原； IFN-γ，干扰素伽玛； IL，白介素（例如IL-2白介素2）; inkt，不变的天然杀手T细胞； IPSC，诱导多能干细胞； MHC，主要的组织相容性复合物； NKG2D，天然杀手级2d； PD-1，程序性细胞死亡蛋白1； PD-L1，程序性细胞死亡配体1; SCFV，单链片段变量； TCR + T，转基因αβ-TCR表达T细胞； TNF，肿瘤坏死因子； VH，可变重链； VL，可变轻链
2023; 14(1): 140-151. doi: 10.7150/jca.77965 评论 细胞焦亡为癌症治疗提供新策略
癌症是全球重要的死亡原因，癌症治疗主要类型仍为手术、化疗和放疗，免疫治疗正在成为重要的癌症治疗手段。细胞焦亡是伴随炎症反应的一种程序性细胞死亡，本文就肿瘤中细胞焦亡的最新研究进展作一综述。细胞焦亡自1986年被发现，直至最近才被公认为是由GSDM家族蛋白介导的程序性细胞死亡。细胞焦亡的分子途径依赖于炎症小体介导的caspase-1/GSDMD通路(经典通路)和非经典通路caspase-4/5/11/GSDMD通路，其他通路包括caspase3/GSDME。细胞焦亡是一把双刃剑，与肿瘤免疫微环境密切相关。一方面，细胞焦亡产生慢性炎症环境，促使正常细胞向肿瘤细胞转变，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，促进肿瘤生长和转移；另一方面，一些肿瘤细胞治疗可诱导细胞焦亡，这是一种非凋亡的细胞死亡形式，同时释放炎症分子，促进淋巴细胞募集，增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。随着免疫治疗的出现，细胞焦亡已被证明可以增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效。一些抗肿瘤药物，如化疗药物，也可以通过细胞焦亡途径发挥抗肿瘤作用。细胞焦亡作为一种程序性细胞死亡方式，近年来一直是研究的重点，细胞焦亡与肿瘤及肿瘤免疫的关系备受关注，但其具体机制仍存在一些问题有待解答。对细胞焦亡的进一步研究将有助于开发新的抗肿瘤疗法，具有很大的临床前景。
政策和程序手册 - files.consumerfinance.gov。
《政策和程序手册》为 CFPB 的执法人员提供内部指导。它不约束 CFPB，也不会产生任何可由任何一方以任何方式强制执行的权利、利益或辩护（无论是实质性的还是程序性的）。尽管我们已尽一切努力确保准确性，但不应将这些政策和程序作为法律参考。它们也不会限制该局行使其权力的自由裁量权或限制其合法的调查或诉讼特权。
智能本地能源系统的（不）公正性 - Strathprints
规划政策有助于当地社区参与能源项目（程序性）。 慷慨的上网电价政策提高了分散式能源项目的可行性，为当地能源参与者提供了财务利益（分配性）。 较贫困的家庭通过账单按比例支付更多收入以支付上网电价政策成本，而政策成本不是分级的*，这意味着较富裕的社区会受益（认可）。
患有驱动基因改变的非小细胞肺癌患者的免疫治疗：一种新策略？
摘要：多年来，研究人员一直在努力开发最有效的方法来对抗肺癌，肺癌是全球男性和女性中癌症相关死亡人数最多的疾病。几乎所有非小细胞肺癌 (NSCLC) 类型的最先进的治疗方法包括免疫检查点抑制剂 (ICI) 免疫疗法，主要是抗程序性死亡 1/抗程序性死亡配体 1 单克隆抗体 (抗 PD-1/PD-L1 mAb) 的单一疗法或与其他策略联合使用。尽管取得了重大进展，但在大多数情况下无法实现长期生存，因此人们不断寻求新的解决方案。肿瘤学家提出的问题之一是 ICI 对分子驱动变异患者的疗效，尤其是当使用分子靶向疗法的可能性已经耗尽时（例如由于对酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性）。有研究正在调查这个问题，但描述仍然很少。免疫疗法失败的可能原因之一是具有一个驱动突变的肿瘤免疫原性低。然而，在某些情况下，这种疗法是有效的，需要更多的研究来确定具有致癌驱动异常的 NSCLC 患者的治疗。本文旨在回顾这方面的最新发现。
T 滤泡辅助细胞
摘要 利用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的癌症免疫疗法彻底改变了多种癌症类型的治疗方法。由于这些治疗的潜在机制在于干扰通常会削弱强效抗肿瘤免疫力的抑制信号，例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD- 1)：程序性死亡配体 1/2 (PD-L1/2) 通路，因此这也可能促进对无关抗原特异性的过度适应性免疫反应也就不足为奇了。临床上越来越多地观察到的基于 ICI 的癌症免疫疗法的副作用之一是免疫相关不良事件 (irAE)，包括各种类型的自身免疫。然而，确切的病因尚不完全清楚。T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞为 B 细胞提供强效抗体反应的重要帮助，它们在肿瘤组织中的存在通常与几种实体肿瘤实体的更好结果相关。重要的是，这些 CD4 + T 细胞表达非常大量的 PD-1 和其他共刺激和抑制受体。在这里，我们提出了一个假设，即针对 CTLA-4 或 PD-1 及其配体 PD-L1 会对接受这些 ICI 的患者的 Tfh 细胞功能产生重大影响，从而提供了 ICI 治疗与继发性自身免疫发展之间的联系。
2023; 13(5): 1520-1544. doi: 10.7150/thno.80091 综述 针对 PD-L1 表达的策略和癌症联合治疗的相关机会
免疫疗法近年来取得了巨大的成功，为抗肿瘤治疗开辟了一条新途径。程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）是典型的免疫检查点，它们传递共抑制信号，抑制宿主的免疫力。阻断PD-1/PD-L1轴的单克隆抗体已经使许多患有不同肿瘤疾病的患者受益，但客观反应率仍不理想。在本文中，我们根据PD-L1的不同形式和各种调控机制，总结了三种针对PD-L1的策略来增强治疗效果，包括阻断PD-L1与PD-1之间的相互作用、下调PD-L1表达和降解成熟的PD-L1。其中，我们描述了各种旨在靶向PD-L1的材料，包括抗体、纳米颗粒、肽、适体、RNA和小分子。此外，我们列出了临床和正在进行的研究中具有 PD-L1 调节能力的药物，以探索除抗 PD-L1 单克隆抗体之外的其他靶向 PD-L1 的替代方案。此外，我们讨论了癌症联合治疗与其他疗法（如化疗、放疗、光动力疗法 (PDT) 和光热疗法 (PTT)）相关的机会，因为这些传统或新兴疗法能够通过改变肿瘤微环境 (TME) 来增加肿瘤细胞的免疫反应，并产生协同作用。最后，我们对免疫治疗的研究现状和未来前景进行了简要总结和展望。
局部晚期皮肤鳞状细胞癌接受西米普利单抗治疗后出现口腔溃疡及淋巴结结节样反应：一例病例报告
Cemiplimab 是一种新型程序性死亡-1 抑制剂，最近获批用于治疗晚期皮肤鳞状细胞癌。cemiplimab 引起的免疫相关不良事件与其他抗 PD-1 药物相似，包括胃肠道和皮肤毒性。先前的研究未报告过 cemiplimab 的口服免疫相关不良事件；因此，本病例报告警告，在程序性死亡-1 阻断治疗期间，口腔可能是免疫相关不良事件的发生部位，如果治疗不当，可能会导致严重的局限性。本报告描述了一名局部晚期皮肤鳞状细胞癌转移到颈部淋巴结的患者的病例，该患者在单剂量 cemiplimab 后因口腔溃疡大而疼痛而出现吞咽困难。患者还在纵隔淋巴结中表现出类似结节病的反应。未在任何其他器官中发现免疫相关不良事件。局部和短疗程全身性皮质类固醇治疗后，口腔病变明显改善，口腔病变也接受了低强度激光治疗。患者几乎完全缓解，停止治疗。本文详细讨论了 cemiplimab 治疗皮肤鳞状细胞癌的临床结果和口服毒性管理。