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针对突变 p53 进行癌症治疗
摘要：突变型 p53 是新型抗癌药物最具吸引力的靶点之一。尽管传统上认为该药物难以治疗，但最近出现了几种针对突变蛋白的新策略。其中最有希望的一种是使用低分子量化合物来促进突变型 p53 重新折叠和重新激活为野生型。目前有几种这样的重新激活药物正在临床试验中进行评估，包括 eprenetapopt (APR-246)、COTI-2、三氧化二砷和 PC14586。其中，针对突变型 p53 的临床进展最快的是 eprenetapopt，它已完成 I、II 和 III 期临床试验，后者针对患有突变型 TP53 骨髓增生异常综合征的患者。虽然目前没有关于 eprenetapopt 临床疗效的数据，但初步结果表明该药物的耐受性相对较好。已进入临床试验阶段的其他针对突变 p53 的策略包括使用促进突变蛋白降解的药物和利用突变蛋白开发抗癌疫苗。通过所有这些正在进行的试验，我们很快就会知道针对突变 p53 是否可用于癌症治疗。如果这些试验中的任何一项显示出临床疗效，那么这可能是癌症患者治疗的革命性进展，因为突变 p53 在这种疾病中非常普遍。
基于突变独立的 CRISPR/Cas9“敲除...
视紫红质 (RHO) • 一种参与视杆细胞视觉光传导的光敏受体蛋白 • 位于视杆细胞的外节 • 大约 30%（美国和英国）的 adRP 由 RHO 显性突变引起 • 患病率：美国有 7,500 名患者，欧盟和英国有 12,100 名患者 • RHO 基因中发现的 >150 个突变导致 RHO-adRP 1
有关 CDKN2A 突变（遗传性黑色素瘤）的信息
CDKN2A 突变患者的父母、子女和兄弟姐妹也有 50% 的机会出现此突变。对于遗传建议和研究，您可以请您的全科医生转介您进行临床遗传学咨询。 DNA 检测可以从成年期开始进行。建议决定不进行 DNA 检测的家庭成员每年去皮肤科医生处检查皮肤。
靶向胰腺癌中的KRAS突变
针对RAS途径仍然是精确肿瘤学的圣杯。在胰腺导管腺癌（PDAC）的情况下，癌基因KRAS中的港口突变为90-92％，从而触发了规范的MAPK信号传导。过去没有结合口袋的KRAS蛋白质的平滑结构及其对GTP的亲和力在过去妨碍了药物的发展。KRAS G12C共价抑制剂的出现为瞄准KRAS提供了新的热情。然而，与RAS激活有关的众多途径确实导致了早期抗性的发展。此外，由致癌性KRAS决定的致密基质细分市场和免疫抑制微环境可能会影响治疗反应，从而强调了对基于组合的方法的需求。鉴于KRAS的突变发生在PDAC肿瘤发生早期，因此对其多效性作用的理解是该疾病进展的关键。在此，我们回顾了针对KRA的当前观点，重点是PDAC。
MEFV 突变与 ANCA 之间的关联
家族性地中海热 (FMF) 传统上与 MEFV 基因的双等位基因突变有关；然而，杂合突变也可能导致疾病表型。我们报告了一名 42 岁女性的病例，该女性患有杂合 p.Met694Ile MEFV 突变，表现为抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎，涉及中枢神经系统和肺部。她的临床病程以免疫失调、自身免疫和炎症表现为特征，包括荨麻疹性中性粒细胞性皮肤病和 IgM 缺乏症。该病例强调了杂合 MEFV 突变在 ANCA 相关性血管炎中的潜在致病作用，扩大了 FMF 相关炎症疾病的临床范围。对于具有重叠的自身免疫和自身炎症特征的患者，基因研究至关重要，以指导适当的诊断和治疗。
开始使用BRCA突变的MCRPC -Akeega
我应该如何服用Akeega™？•按照您的医疗保健提供者告诉您的akeega™和泼尼松。•如果您有某些副作用，您的医疗保健提供者可能会更改您的剂量，暂时停止或永久停止治疗。•不要首先与医疗保健提供者交谈，不要更改或停止服用Akeega™或泼尼松的处方剂量。•每天服用Akeega™的规定剂量。•空腹服用Akeega™。服用Akeega™后2小时不吃食物。用食物服用Akeega™可能会导致人体吸收更多的药物，这可能会导致副作用。•吞下Akeega™片剂，整个水。不要断裂，粉碎或咀嚼片。•如果您错过了Akeega™剂量，请尽快服用剂量。第二天返回您的正常时间表。不要服用额外的平板电脑来弥补错过的剂量。•您应该在使用Akeega™治疗期间开始或继续进行促性腺激素释放激素（GNRH）模拟疗法，除非您进行了手术以降低体内睾丸激素的量（手术cast骨）。•如果您服用了太多Akeega™，请致电您的医疗保健提供者或立即去最近的医院急诊室。
替代牛奶对链球菌突变生物膜的影响...
抽象目标进行了这项研究，以研究替代牛奶对链球菌突变体生物膜形成的影响及其在一颗牙齿中脱氧搪瓷的能力。材料和方法首先，为了评估牛奶，无乳糖牛奶，山羊奶，未加糖的开心果牛奶和甜心的开心果牛奶对S. utans生物膜形成的影响，进行了生物纤维测定。测量光密度（OD）以确定突变链球菌生物膜。第二，为了评估牙釉质脱甲化，从50个原发牙中制备搪瓷板，并分为三个测试组，以及阳性和阴性对照组。搪瓷板每天浸入每种类型的牛奶中，持续5天。测量了牙釉质脱矿化的表面硬度损失（％SHL）的百分比。从每个组中随机选择一个搪瓷平板，以使用光学显微镜可视化脱矿化区域的搪瓷不透明度。从每个组随机选择另一个平板将其用荧光染料染色，并使用共聚焦显微镜观察生物膜结构。结果牛奶，无乳糖牛奶，山羊奶，未加糖的开心牛奶和甜心的开心果牛奶的OD SD（标准偏差）测量结果为0.082（0.002），0.086（0.004），0.086（0.004），0.083（0.083（0.083），0.083（0.07），0.0952（0.07），0.0952（0.095）（0.0952）（0.0952）（0.0952）（0.0952）（0.0952）（0.0952）（0.095）（0.0952）（0.0952）（0.095） 分别。甜味的保水牛奶表现出比其他牛奶更重要的生物膜形成（p <0.05）。甜味的开心果牛奶中牙釉质上的％shl高（p <0.001）比其他测试过的牛奶高。，由于牛奶，无乳糖牛奶，山羊奶和未加糖的开心果牛奶之间的生物膜形成没有显着差异，我们仅用牛奶，未加糖的开心牛奶和甜心的保险公司进行了搪瓷脱矿化。牛奶，未加糖的开心牛奶和甜心牛奶的％SHL（SD）分别为20.01（2.618），22.088（3.4）和35.49（2.069）。在光学显微镜下，在甜味的开心果牛奶的平板上直接将白斑病变可视化。在甜味中形成的生物膜
EGFR 突变蛋白和基因组的表达...
NSCLC向SCLC转化的机制仍存在争议。其中一种假设是肺腺癌（LUAD）和SCLC具有共同的细胞起源（18）。先前的研究表明，SCLC的细胞起源可能来自未分化的前体细胞（19）。此外，来自神经内分泌细胞的肿瘤是类癌（20），Baine等（21）指出POU2F3在75％的SCLC中表达，而神经内分泌标志物完全阴性或极少表达。因此，SCLC的细胞起源尚未正式确定。然而，我们的研究重点是转化的SCLC的研究。多项研究表明，自EGFR-TKI用于治疗LUAD以来，SCLC转化的发生率有所增加（22,23）。此外，II型肺泡上皮细胞已被证明具有将SCLC与LUAD区分开来的潜力。更重要的是，转化型SCLC大部分仍然保留着源自NSCLC的EGFR突变（9,24），提示转化型SCLC并不是一个独立的癌种。此外，另一种假说是，初始病理为LUAD和SCLC成分的混合（25），随后由于LUAD的病理类型被EGFR-TKI抑制，SCLC成分占主导地位。针对这种混合型假说，一些学者排除了初始混合型NSCLC和SCLC的可能性，因为很多患者先前接受过EGFR-TKI治疗，获得了更长的无进展生存期（PFS）（18）。由于活检组织学样本量小，不能排除初诊时NSCLC和SCLC共存（24,26）。
体内超突变和持续进化
在整个生命历史中，进化依赖于随机突变和自然选择的基本过程，从而产生了具有显著功能的多种生物分子。定向进化领域长期以来一直试图利用进化的力量来设计新的生物分子功能 1、2。然而，典型的细菌、酵母或人类细胞中 DNA 复制的突变率为每个碱基 10 −10 –10 −9 个替换 3 ，或者说，平均长度（~1 kb）的基因内的突变大约每 100 万到 1000 万次细胞分裂就会发生一次。在如此低的突变率下，即使是简单的单个突变也很难采样到，而这些突变可以使目标基因（GOI）及其编码的 RNA 或蛋白质朝着所需功能的方向发展。定向进化传统上转向体外多样性生成，其中可以使用易错 PCR 或随机寡核苷酸池对 GOI 施加高突变率 2 。然后将得到的GOI变体文库转化为细胞，在细胞中以RNA和蛋白质的形式表达，并进行选择或筛选。富集的GOI变体作为下一轮体外多样化、转化和选择或筛选的模板，推进进化周期（图1a）。尽管定向进化彻底改变了生物分子工程——特别是荧光蛋白、酶和抗体工程2、4——但它对手动分阶段进化步骤的传统依赖限制了进化搜索的深度和规模。由于需要体外GOI多样化，经典的定向进化放弃了
BRAF 突变的非小细胞肺癌
BRAF 基因编码的 V-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B (BRAF) 激酶在细胞信号传导、生长和存活中起关键作用。BRAF 基因突变会导致癌症的发展和进展。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，BRAF 突变常见于从不吸烟者、女性和侵袭性组织学类型，占腺癌的 1% - 2%。传统化疗对 BRAF 突变的 NSCLC 患者疗效有限。然而，靶向治疗和免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现极大地改变了 NSCLC 的治疗模式。然而，ICI 单药治疗对 BRAF 突变患者疗效有限。因此，目前对于 BRAF 突变的晚期 NSCLC 的标准治疗是 BRAF 靶向治疗。然而，患者可能出现对 BRAF 靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的内在或外在耐药机制。因此，BRAF 突变 NSCLC 仍面临一些问题。本文总结了 BRAF 突变类型、BRAF 突变带来的诊断挑战、BRAF 突变 NSCLC 的治疗策略以及 BRAF 靶向治疗的耐药机制。