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World File Search System突变型
使用 CRISPR/Cas9 破坏起始密码子可预防小鼠 Fuchs 角膜内皮营养不良症
摘要 VIII 型胶原蛋白 α2 链 (COL8A2) 基因的错义突变导致早发性福克斯内皮性角膜营养不良 (FECD)，这种疾病通过角膜内皮细胞的丢失逐渐损害视力。我们证明基于 CRISPR/Cas9 的出生后基因编辑在 FECD 小鼠模型中实现了结构和功能挽救。单次眼内注射编码 Cas9 基因和向导 RNA 的腺病毒 (Ad-Cas9-Col8a2gRNA) 可有效降低角膜内皮细胞中突变型 COL8A2 的表达，防止内皮细胞丢失，并挽救成年 Col8a2 突变小鼠的角膜内皮泵送功能。组织学或视网膜电图没有不良后遗症。Col8a2 起始密码子破坏是一种非手术策略，可防止早发性 FECD 中的视力丧失。由于这证明了 Ad-Cas9-gRNA 具有恢复成人有丝分裂后细胞表型的能力，因此该方法可能广泛应用于成人发病的疾病，甚至适用于受非生殖细胞疾病影响的组织。
药物评论 - Pralsetinib - Thieme Connect
摘要 转染过程中的重排 (RET) 是一种编码酪氨酸激酶受体的转化原癌基因。Pralsetinib 是一种口服生物利用度高的选择性抑制剂，可抑制涉及 RET 原癌基因的突变形式和融合。给药后，pralsetinib 可限制 RET 基因突变的上调或失调。本药物综述旨在探讨 pralsetinib 的药代动力学、药效学、临床适应症、禁忌症、给药方案、剂量调整、药物不良事件以及储存和给药。本综述是在对 Google Scholar、PubMed、ScienceDirect、Dimensions 和 EBSCO Host 上所有现有文档进行详尽文献筛选后编写的，同时还通过浏览美国食品药品管理局 (FDA) 的网站、药物手册和会议演示文稿，使用“Pralsetinib”、“RET 融合”和“Gavreto”等关键词编写而成。 ” 从各种摘要和会议记录中获得了额外的支持数据。目前，pralsetinib 已获得 FDA 批准用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)、转移性 RET 融合阳性 NSCLC 和转移性 RET 突变型髓样甲状腺癌。
肺鳞状细胞癌伴罕见表皮生长因子受体突变G719X一例报道及文献复习
第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗可改善EGFR罕见突变患者的预后（6），但目前尚无针对该人群的治疗策略标准指南。EGFR基因突变情况与肺癌病理类型密切相关，发生率为50%（7），曾有G719X伴S768I突变的病理报道，但此例为早期腺癌，这种突变其实也存在于肺腺癌中，并不罕见（8），另外，首例以个案形式报道的严重非经典EGFR突变型肺癌鳞状细胞癌经综合治疗后OS较长。EGFR突变是亚洲肺腺癌患者最常见的基因突变，但在肺鳞状细胞癌中仅占3.6%（9），因此，肺鳞状细胞癌患者单独存在非典型EGFR突变的情况非常罕见。本文报道一例G719X基因突变的肺鳞癌患者，其生存结局与EGFR经典突变的肺腺癌患者相似。我们希望通过本文为肺鳞癌患者罕见G719X突变的治疗提供参考。
相互 H3.3 基因编辑确定了儿童胶质瘤中的 K27M 和 G34R 机制，包括 NOTCH 信号传导
组蛋白 H3.3 突变是儿童神经胶质瘤的标志，但其核心致癌机制尚不明确。为了确定主要效应物，我们使用 CRISPR-Cas9 将 H3.3K27M 和 G34R 突变引入先前的 H3.3 野生型脑细胞中，同时将神经胶质瘤细胞中的突变恢复为野生型。ChIP-seq 分析将 K27M 广泛地与改变的 H3K27me3 活性联系起来，包括超级增强子内，这表现出转录功能紊乱。这在很大程度上与 H3.3 DNA 结合无关。K27M 和 G34R 突变诱导了几种相同的通路，表明关键的共同致癌机制包括激活神经发生和 NOTCH 通路基因。H3.3 突变型神经胶质瘤对 NOTCH 通路基因敲除和药物抑制也特别敏感，从而降低了它们在培养中的生存能力。细胞的相互编辑通常会在异种移植试验中对致瘤性产生相互影响。总体而言，我们的研究结果定义了常见和不同的 K27M 和 G34R 致癌机制，包括潜在的靶向通路。
解决复杂先天性肢体疾病的课程
先天性遗传疾病影响人类和其他哺乳动物的肢体形态，由于它们的发生频率相当高，并且在以严重形式表示时，它们的发生频率相当高，并且易于检测。在大多数情况下，它们的分子和细胞病因在最初的术语后很长一段时间一直未知，通常是几十年，有时甚至接近一个世纪。在过去的20年中，我们对基因的理解，尤其是在大型基因组距离上的实验和概念进步，允许重新开放这些冷病例，并最终解决了其中一些病例。这些研究不仅导致了罪魁祸首和机械主义的隔离，还导致了对这种突变型构型受到干扰的经常复杂的调节过程的理解。在这里，我们提出了几种案例，其中从档案中从档案中检索了休眠的调节突变，从历史角度到它们的分子解释。虽然某些情况是开放的，但要等待新工具和/或概念来结束调查，但对其他人的解决方案为我们理解了我们对开发基因调节中的特定特征的理解，因此可以用作基准测试，以解决将来未来非编码变体的影响。
鼻腔内给予 NEO100 后检测胶质母细胞瘤术后组织中的紫苏醇及其代谢物紫苏酸：illustra
鼻腔内给药的一般概念基于这样的前提：这种非侵入性给药途径至少可以部分采用直接从鼻腔到脑的运输，从而避免肝脏快速代谢药物，绕过血脑屏障 (BBB) 的药物排斥，并最大限度地减少需要用药物充斥整个体循环以将足够高的药物浓度输送到脑病变的需要。13,14 然而，目前仍不清楚 POH/NEO100 的鼻腔内给药途径是否确实能够实现其关键目标，即使药物能够到达其预期的脑内肿瘤目标。这种确认至关重要，因为它将为以下模型提供急需的支持：鼻腔内 NEO100 是一种可行、更安全且可能更好的治疗脑癌患者的方法。在以下报告中，我们介绍了一例复发性 IV 级 IDH 突变型胶质瘤患者的病例，该患者接受鼻内 NEO100 治疗超过 3 年，并取得了良好的效果，并且再次手术使我们能够在 NEO100 给药后获得肿瘤组织，从而能够在肿瘤内检测 POH 及其代谢物 PA。
社论：作为癌细胞耐药性的关键参与者的转录调节
适应环境压力的能力，包括治疗性损伤，有助于肿瘤的进化和耐药性。在次优条件下，综合应力反应（ISR）通过抑制胞质翻译来促进存活。我们表明，ISR依赖性生存还依赖于线粒体蛋白合成的上调，这是一种可以使用Mitoribosom-targeting抗生素来利用的脆弱性。因此，这种药物对MAPK抑制敏感，从而阻止了BRAF V600E黑色素瘤模型中抗性的发展。此外，这种治疗方法损害了黑色素瘤的生长，这种黑色素瘤表现出升高的ISR活性和对免疫疗法和靶向疗法的抗性。与此相吻合，ISR的药理学失活或ATF4的沉默挽救了对四环素的抗肿瘤反应。此外，暴露于强力霉素的黑色素瘤患者经历了耐药性病变的完整和持久反应。我们的研究表明，重新利用了靶向变形物的抗生素，为BRAF突变型黑色素瘤的靶向治疗提供了合理的打捞策略，并为NRAS驱动和免疫疗法的耐药性肿瘤提供了治疗选择。
下一代疫苗有望治疗胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种罕见但高度致命的恶性肿瘤，几乎全部发生在成人身上 [1]。美国每年约有 13,000 例新诊断的 GBM 病例和约 12,000 例死亡病例。多年来，GBM 一直被认为是 IV 级星形细胞瘤的同义词，但最近，IDH 突变型 IV 级星形细胞瘤被认为是一种独立且独特的病理 [2]。根据此定义，GBM 约占原发性脑肿瘤的 15% 和成人神经胶质瘤的 50%，是迄今为止最致命的 [3]。诊断时的中位年龄为 64 岁；大多数患者在 60 至 80 岁之间确诊。由于与年龄相关的合并症，许多患者不会尝试标准联合疗法（最大程度手术切除，然后进行联合放疗和替莫唑胺化疗）[4]。事实上，从历史上看，采用标准侵袭性疗法的 GBM 临床试验中，患者的中位年龄仅为 54 至 59 岁 [5–15]；直到最近，一些随机试验的患者中位年龄才高达 60 岁 [16–18]。
超越 IC50 - 酶抑制治疗中药物耐药性的计算动态模型
耐药性是癌症和传染病治疗的一大临床障碍。慢性粒细胞白血病 (CML) 是一种用 Abl1 抑制剂治疗的血癌，通常被视为靶向治疗和耐药性的模型。大约四分之一的患者对一线治疗产生耐药性。耐药性的最常见原因是 Abl1 酶突变。不同的突变型 Abl1 酶对不同的 Abl1 抑制剂表现出耐药性，而导致对各种突变和抑制剂组合产生耐药性的机制尚不完全清楚，因此选择 Abl1 抑制剂进行治疗是一项艰巨的任务。我们开发了一个基于催化、抑制和药代动力学信息的模型，并将其应用于研究三种 Abl1 抑制剂对 Abl1 酶突变体的影响。从这个模型中，我们表明，产物形成率的相对下降（本研究中定义为“抑制降低能力”）比检查突变体的产物形成率或倍数 IC 50 值的大小更能指示耐药性。我们还研究了指导治疗选择的当前想法和实践，并提出了选择可以提高疗效从而对患者结果产生积极影响的治疗方法的新参数。
第四代表皮生长因子受体...
非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）突变是最常见的驱动突变之一，尤其在某些人群中，例如亚洲患者和非吸烟者。外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变是最常见的异常，两者合计占所有EGFR突变的80%以上（1）。在过去的二十年里，靶向治疗的出现深刻改变了晚期驱动基因阳性NSCLC患者的治疗策略。作为NSCLC的重要治疗靶点，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）彻底改写了EGFR突变型NSCLC患者的诊断和治疗（2）。与传统化疗相比，第一代（如吉非替尼和厄洛替尼）和第二代（如阿法替尼）EGFR-TKI已显示出更高的反应率和无进展生存期（PFS）。第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）的开发主要是为了克服由于 T790M 耐药突变而对早期 EGFR-TKI 产生的获得性耐药性，这是对早期 EGFR-TKI 产生耐药性的常见机制 (3)。奥希替尼还显示出作为 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗药物的疗效，因为它能够靶向常见的激活性 EGFR 突变和 T790M