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前馈机械信号回路导致 BRAF 突变型黑色素瘤对针对 MAPK 通路的疗法产生耐药性
$ 共同第一作者 *共同最后作者 连载标题：靶向疗法机械地重新编程黑色素瘤细胞 关键词：黑色素瘤、细胞外基质、YAP、MRTF、靶向疗法、耐药性 利益冲突。作者声明不存在潜在利益冲突。财政支持：这项工作得到了癌症计划框架内的国家健康与医学研究所 (Inserm)、Ligue Contre le Cancer、国家癌症研究所 (INCA_12673)、ARC 基金会、ITMO Cancer Aviesan（国家生命科学与健康联盟、国家生命科学与健康联盟）和法国政府的资金支持（国家研究机构，ANR）通过“未来投资”LABEX SIGNALIFE：计划编号# ANR-11-LABX-0028-01。我们还感谢 Conseil général 06 和 Canceropôle PACA 的财政支持。 RBJ 获得了 ARC 基金会的博士奖学金。 IB 获得了抗癌联盟的博士奖学金。通讯作者：Sophie Tartare-Deckert tartare@unice.fr 和 Marcel Deckert deckert@unice.fr，Inserm UMR1065/C3M，151 Route de Ginestière BP2 3194，F-06204 Nice cedex 3。
针对突变 p53 进行癌症治疗
摘要：突变型 p53 是新型抗癌药物最具吸引力的靶点之一。尽管传统上认为该药物难以治疗，但最近出现了几种针对突变蛋白的新策略。其中最有希望的一种是使用低分子量化合物来促进突变型 p53 重新折叠和重新激活为野生型。目前有几种这样的重新激活药物正在临床试验中进行评估，包括 eprenetapopt (APR-246)、COTI-2、三氧化二砷和 PC14586。其中，针对突变型 p53 的临床进展最快的是 eprenetapopt，它已完成 I、II 和 III 期临床试验，后者针对患有突变型 TP53 骨髓增生异常综合征的患者。虽然目前没有关于 eprenetapopt 临床疗效的数据，但初步结果表明该药物的耐受性相对较好。已进入临床试验阶段的其他针对突变 p53 的策略包括使用促进突变蛋白降解的药物和利用突变蛋白开发抗癌疫苗。通过所有这些正在进行的试验，我们很快就会知道针对突变 p53 是否可用于癌症治疗。如果这些试验中的任何一项显示出临床疗效，那么这可能是癌症患者治疗的革命性进展，因为突变 p53 在这种疾病中非常普遍。
TKI 类型转换可克服 ROS1 融合阳性癌症中的 ROS1 L2086F
设计：我们比较了 I 型 TKI（克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼、劳拉替尼和雷帕替尼）与 II 型 TKI（卡博替尼和美瑞替尼）以及 I 型 FLT3 抑制剂吉利替尼在 CD74-ROS1 野生型和 F2004C、L2026M、G2032R 或 L2086 突变型 Ba/F3 细胞中的活性。使用 NIH3T3 菌落形成试验和体内肿瘤生长证实了 Ba/F3 细胞模型的发现。使用 CRISPR/Cas9 基因编辑生成同源野生型和表达患者来源的 L2086F 突变型 TPM3-ROS1 细胞系。这些细胞系用于进一步使用细胞活力和免疫印迹方法评估 TKI 活性。分子建模研究使我们能够表征野生型和突变型 ROS1 激酶域中 TKI 敏感性的结构决定因素。我们还报告了使用卡博替尼治疗的 ROS1 TKI 耐药临床病例。
克唑替尼治疗转移性 ALK 突变型非小细胞肺癌患者：单中心经验
本研究旨在评估克唑替尼对 ALK 阳性转移性肺癌患者的疗效。对患者的资料进行回顾性分析。采用 Cox 回归和 Kaplan-Meier 方法进行生存分析。共 25 名患者参与了该研究。13 名（52%）患者为男性，平均年龄为 55 岁（范围：30-80 岁）。23 名（92%）患者为新发转移性患者。32% 的患者出现脑转移，20% 的患者出现肝转移。克唑替尼治疗前，64% 的患者接受过化疗，20% 的患者接受过姑息放疗。无进展生存期为 16.8（CI 95%，5.7-27.9）个月。36% 的患者出现 1-2 级副作用，12% 的患者出现 3-4 级副作用。疾病进展后，13 名 (52%) 患者接受了第二系列 ALK 抑制剂（阿来替尼、色瑞替尼和劳拉替尼）或化疗。中位总生存期 (OS) 为 44.2（95% CI，28.5-59.9）个月。四年 OS 率为 37.4%。在多变量分析中，ALK 阳性率 (p=0.02) 被确定为影响 OS 的统计学显著因素。我们展示了克唑替尼对 ALK 突变转移性非小细胞肺癌患者的疗效数据。克唑替尼是一种有效且安全的治疗方法，适用于 ALK 突变转移性非小细胞肺癌患者。此外，我们发现 ALK 阳性率是 OS 的预后因素。
ARCUS 基因编辑消除 MELAS 相关 m。......
• 96% 的突变型 m.3243G 细胞以 10 倍稀释度转染了 mitoARCUS mRNA。转染后第 1 天和第 3 天从细胞中分离 gDNA，并分析异质体和 mtDNA 拷贝数（4A、4C），并使用海马细胞线粒体应激测试评估活细胞的呼吸变化（4B、4D）。 • 在第 1 天，观察到剂量依赖性 mtDNA 消耗，对于两个最高 mRNA 剂量而言更为显著。这种消耗与突变型 mtDNA 的选择性切割相对应。尽管 mtDNA 消耗，但呼吸不受影响（表 1）。 • 在第 3 天，mtDNA 拷贝数恢复到统计学上不显著的水平。用三种最高 mRNA 剂量处理的细胞表现出突变型 mtDNA 百分比显著下降和 WT mtDNA 百分比显著增加。异质体的剂量依赖性转变导致基础呼吸和最大呼吸同时改善（表 2）。值得注意的是，异质体的微小转变（66.5% 突变 ± 3.4%）带来的功能益处与完全转变相似。
STX-478，一种突变选择性变构 PI3Kα 抑制剂...
磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 轴在癌症发展中起着关键作用 (1, 2)，约 14% 的癌症 (3, 4) 中发生 PI3K α 致癌基因变异。这些突变遍布整个 PIK3CA 基因，但在螺旋 (E542K、E545K) 和激酶 (H1047R/L) 结构域的热点氨基酸位点高度富集 (3, 5)，尽管 PI3K α 热点突变的频率因癌症而异 (6)。PI3K α 突变在乳腺癌中最为常见，发生在约 36% 的患者中，其中约 28% 为螺旋结构域突变，40% 为激酶结构域突变 (7)。突变型 PI3K α 也是其他难治性癌症的常见致癌驱动因素，包括胃癌 (15%)、结肠癌 (25%)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC；13%) 和子宫癌 (45%；参考文献 3、8、9)。 PI3K α 异构体选择性抑制的临床益处已在 PI3K α 突变型癌症中得到证实。 Alpelisib 是一种正构抑制剂，对野生型 (WT) 和突变型 PI3K α 均具有同等抑制作用。
下一代法呢基转移酶抑制剂 KO-2806 可增强结直肠癌对泛 RAS 抑制的敏感性
• 新兴临床和临床前机制数据表明，与肺癌相比，KRAS 突变型结直肠癌 (CRC) 对突变型选择性 KRAS 抑制剂的敏感性较低。 • 这种差异归因于 CRC 中更高的基底受体酪氨酸激酶 (RTK) 活性和频繁的致癌基因共突变。 • 泛 RAS 抑制剂（例如 RMC-6236）也在 CRC 中进行临床研究，但目前尚不清楚它们的疗效是否会受到类似谱系特异性因素的限制，因为泛 RAS 抑制应能阻止通过野生型 RAS 的信号传导重新激活。 • 我们之前已经表明，法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 通过阻断 RHEB 对 mTOR 的激活，使肿瘤对靶向药物（例如 PI3Kα 和突变型选择性 KRAS 抑制剂）敏感。 • 我们假设 RTK 介导的 PI3K-AKT-mTOR 信号传导的重新激活仍然是 CRC 中泛 RAS 抑制剂的负担，并且 FTI KO-2806 将通过减弱这种适应性反应来增强 RMC-6236 在 RAS 抑制剂初治和预处理环境中的活性。
TORC1 过度激活导致 HER2 突变型癌症对泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂 Neratinib 产生耐药性
Dhivya R. Sudhan，1 Angel Guerrero-Zotano，2 Helen Won，Paula Gonza´ Lez Ericsson，4 Alberto Servetto，1 Mariela Huerta-Rosario，1 Dan Ye，1 Kyung-Min Lee，1 Luigi formisano，1 Luigi formisano，2 Yan Guo，5 Qi liu kip liu koth tig n n n lies n.迈克尔·J·威克（Michael J.美国纽约州4乳腺癌计划，范德比尔特 - 伊格兰癌症中心，美国纳什维尔5综合癌症中心，新墨西哥大学，阿尔伯克基医学科学中心，美国纳什维尔，美国田纳西州纳什维尔7霍华德·休斯·休斯医学院，德克萨斯大学医学中心。
药物在不可切除/转移性 BRAF V600 突变型黑色素瘤治疗中的可接受性：系统评价和网络荟萃分析
结果：共纳入 12 篇出版物和 13 种治疗方法，共招募 5,803 名患者。对于任何级别的 AE，达拉非尼和曲美替尼联合治疗的可接受性均优于维莫非尼和考比替尼联合治疗（RR：0.94；Crl：0.89，0.98）。此外，与单药伊匹单抗（RR：0.90；Crl：0.83，0.96）或 nivolumab（RR：0.90；Crl：0.84，0.97）相比，nivolumab 与伊匹单抗联合治疗可增加任何级别的 AE。对于严重 AE，达拉非尼的可接受性优于单药维莫非尼（RR：0.66；Crl：0.50，0.87）或恩科拉非尼（RR：0.64；Crl：0.43，0.94）。此外，伊匹单抗（SUCRA：0.87）在任何级别 AE 的可接受性中排名第一，而纳武单抗（SUCRA：0.95）在严重 AE 的可接受性中排名第一。维莫非尼和考比替尼的组合（SUCRA：0.66）的排名优于恩科拉非尼与比尼替尼的组合（SUCRA：0.39）以及维莫非尼和考比替尼的组合（SUCRA：0.18）。
克服免疫的新希望
尽管免疫疗法对晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 具有相关的抗肿瘤疗效，但对于癌症携带激活表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的患者的结果却令人失望。EGFR 突变型 NSCLC 患者的免疫逃逸以及对免疫疗法无反应和耐药性的生物学机制已被部分研究。在这方面，肺癌免疫逃逸主要涉及肿瘤环境中具有广泛免疫抑制作用的大量腺苷。事实上，除了免疫检查点受体及其配体之外，诱导免疫抑制的其他机制，包括由外核苷酸酶 CD39 和 CD73 产生的腺苷也会导致肺肿瘤发生和进展。在这里，我们回顾了免疫检查点抑制剂在 EGFR 突变型 NSCLC 中的临床结果，重点关注 EGFR 突变型肿瘤微环境的动态免疫组成。腺苷通路介导的肿瘤微环境中能量代谢失调被认为是免疫逃逸过程的潜在机制。最后，我们报告了制定免疫检查点阻断和腺苷信号抑制联合治疗策略以克服 EGFR 突变 NSCLC 的免疫逃逸和免疫治疗耐药性的有力理由。