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World File Search System突变型
基因编辑与中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂作为 ELANE 中性粒细胞减少症潜在疗法的比较
通过加速髓系细胞的凋亡。我们还证明，默克-杜邦制药公司在 20 世纪 80 年代开发的一种中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 酶活性抑制剂可以部分纠正这些细胞中突变型 ELANE 表达引起的缺陷 [12]。我们最近与 Nasri 等人合作报道，在表达突变基因的 HL60 细胞中敲低 ELANE 可以恢复髓系细胞的发育和功能 [13]。这些结果表明，NE 特异性抑制剂和基因操作（ELANE KO 或突变校正）都是治疗 ELANE 相关中性粒细胞减少症的有前途的新疗法。由于这些结果对患者的重要性，也由于导致这些疾病的 ELANE 突变多种多样，我们扩大了在表达不同 ELANE 突变体的 HL60 系中的研究，并比较了弹性蛋白酶抑制剂与 ELANE 敲除 (KO) 对髓系细胞分化和功能的影响。
多乳液的程度，在高度
背景/客观•甘蔗（Saccharum spp。Hybrid）是用于生物燃料和餐桌糖商业生产的主要原料。优化冠层结构以改善光捕获，具有提高生物质产量的巨大潜力。ligulesless1（LG1）参与草中叶状的叶子和耳膜发育。然而，确认假定的甘蔗LG1基因座并定义甘蔗中最佳叶角是具有挑战性的。•在这项研究中，我们使用CRISPR/CAS9证明了甘蔗中假定的LG1基因的有效，多型，靶向诱变。与先前的LG1突变研究相比，根据LG1的共编辑频率获得了一系列叶角表型，从而更深入地研究该性状。在鉴定LG1等位基因变体和通过CRISPR/CAS9靶向诱变的重组DNA载体的构建后，通过16个基因编辑的甘蔗线进行了重组DNA载体，并以7.4至100％的LG1读数为7.4至100％的共同编辑频率。 在随机温室和现场试验中评估 LG1突变型线，用于叶片倾斜角，渗透到冠层，生物质积累和与生物质相关的性状中。 结果温室和现场评估显示了叶片倾斜角的意识形态，生物质产量显着增加。 叶倾角角对应于向冠层和耕种数的光传输。在鉴定LG1等位基因变体和通过CRISPR/CAS9靶向诱变的重组DNA载体的构建后，通过16个基因编辑的甘蔗线进行了重组DNA载体，并以7.4至100％的LG1读数为7.4至100％的共同编辑频率。LG1突变型线，用于叶片倾斜角，渗透到冠层，生物质积累和与生物质相关的性状中。结果温室和现场评估显示了叶片倾斜角的意识形态，生物质产量显着增加。叶倾角角对应于向冠层和耕种数的光传输。线L35在〜12％的LG1 ngs读取中表现出功能丧失的线读数增加了18％的干生物量收益率，叶片倾斜角降低了56％，耕种数量增加了31％，节间数量增加了25％。
GSK126
GSK126 是 zest 同源物 2 的组蛋白赖氨酸甲基转移酶增强子 (EZH2；IC 50 = 9.9 nM) 的抑制剂。1 它对 EZH2 的选择性优于 EZH1 (IC 50 = 680 nM) 和多种含有 SET 结构域和不含有 SET 结构域的甲基转移酶 (IC 50 s = 13->100 µM)。GSK126 (7-252 nM) 可降低表达野生型或突变型 EZH2 的多种弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLCBL) 细胞中组蛋白 H3 (H3K27me3) 上赖氨酸 27 的整体三甲基化。当以每天 50 mg/kg 的剂量给药时，它还可以减少 Pfeiffer DLBCL 小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。 GSK126 (10 µM) 可诱导从患有 1 型糖尿病的青少年患者或无糖尿病的成年人中分离的人胰腺外分泌细胞产生胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。2 它还可降低 H3K27me3 水平并诱导原代人胰腺导管上皮细胞分泌胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
胶质母细胞瘤面具背后的真相
胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤，其特点是预后不良。它们通常被分为原发性异柠檬酸脱氢酶 1 或 2 (IDH1-2) 野生型 (wt) 胶质母细胞瘤 (GBM) 和继发性 IDH 突变型 GBM，其中 IDH wt GBM 通常与高龄和预后不良有关。最近，遗传分析已与表观遗传学研究相结合，强有力地实现了脑肿瘤（包括 GBM）的分型和亚型，并导致了新的 WHO 2021 分类。GBM 基因组和表观基因组谱影响进化、耐药性和治疗反应。然而，与其他肿瘤不同，精细的 GBM 分析与有限的治疗机会之间存在很大差距。此外，涉及胶质细胞转化的不同致癌基因和肿瘤抑制基因、癌症的异质性以及血脑屏障对药物获取的限制限制了临床进展。本综述将总结在胶质母细胞瘤中发现的更相关的基因变异，并强调它们作为潜在治疗靶点的潜在作用。
新型低毒化合物 Pyra-Metho-Carnil 以与环境无关的方式抑制癌症球体增殖
摘要。背景/目的：在筛选可选择性抑制含有突变型 (mt) KRAS 的癌症球体生长的化合物时，发现了 NPD10621，并研究了相关衍生物。材料和方法：用 12 种 NPD10621 衍生物处理表达野生型 (wt) KRAS (HKe3-wtKRAS) 和 mtKRAS (HKe3-mtKRAS) 的 HCT116 衍生 HKe3 球体的球体区域，并在三维漂浮 (3DF) 培养中进行测量。在 3DF 培养中用 NPD1018 (pyra-metho-carnil：PMC) 治疗几种癌症。在裸鼠测定中，确定了 50% 细胞生长抑制 (GI 50 ) 值。结果：在这 12 种衍生物中，PMC 是 HKe3-mtKRAS 球体生长最有效的抑制剂，毒性最小。此外，在所有测试的癌细胞系中均观察到 PMC 介导的生长抑制，与组织环境、驱动基因突变和耐药性无关，这表明 PMC 靶标对于癌症生长至关重要，且与环境无关。裸鼠试验中 PMC 的 GI 50 值为 7.7 mg/kg
NRAS 的当前观点和新策略——...
摘要：黑色素瘤是最致命的皮肤癌。20% 的黑色素瘤中发现 NRAS 的激活突变。与非 NRAS 突变黑色素瘤相比，NRAS 突变黑色素瘤更具侵袭性，因此预后较差。尽管有令人鼓舞的临床前数据，但迄今为止，免疫检查点抑制剂仍然是局部晚期不可切除或转移性 NRAS 黑色素瘤的标准治疗方法。NRAS 黑色素瘤免疫治疗疗效的数据主要来自回顾性队列，结论各不相同。MEK 抑制剂是最发达的靶向治疗方法。尽管 MEK 抑制剂与无进展生存期增加有关，但它在总体生存率方面没有任何益处。与 PI3K-AKT-mTOR 通路和 CDK4/6 抑制剂的联合策略似乎可以增加 MEK 抑制剂的益处。尽管如此，临床试验结果仍处于初步阶段。更好地了解 NRAS 突变型黑色素瘤的生物学和细胞内相互作用将勾勒出新的有效策略，从而改善这些亚组患者的预后。关键词：转移性黑色素瘤、NRAS 突变、MEK 抑制剂、免疫疗法
RAS 靶向治疗：无法用药的疾病可以用药物治疗吗？
RAS（KRAS、NRAS 和 HRAS）是癌症中突变最频繁的基因家族，因此，30 多年来，研究人员一直在寻找有效的 RAS 抑制剂。即使在 10 年前，RAS 抑制剂也是非常难以捉摸的，以至于 RAS 被称为“无药可治”。现在，随着等位基因特异性共价抑制剂成功对抗非小细胞肺癌中最常见的 RAS 突变版本 KRAS G12C ，我们有机会评估治疗 RAS 驱动癌症的最佳治疗策略。突变特异性的生化特性以及起源组织可能会影响此类治疗的有效性。目前，通过等位基因特异性抑制剂直接抑制突变型 RAS 是最佳治疗方法。针对 RAS 激活途径或 RAS 效应途径的疗法可以与这些直接 RAS 抑制剂、免疫检查点抑制剂或 T 细胞靶向方法相结合，以治疗 RAS 突变肿瘤。本文我们回顾了针对突变 RAS 蛋白的疗法的最新进展，并讨论了这些疗法的未来挑战，包括组合策略。
靶向激酶抑制剂在黑色素瘤治疗中的未来
黑色素瘤是一种人体色素生成细胞的癌症，其发病率正在上升。针对 MAPK 通路激酶的靶向抑制剂已被批准用于治疗 BRAF 突变型转移性皮肤黑色素瘤，并可提高患者的生存率。这些疗法的疗效受耐药性限制，且比免疫检查点抑制更不持久。相反，罕见的黑色素瘤亚型对于晚期疾病的治疗选择很少，而 MAPK 通路靶向药物的抗肿瘤作用极小。尽管如此，靶向激酶抑制剂在黑色素瘤中仍有发展前景：可用于辅助或新辅助治疗等新应用，以及与免疫疗法或其他靶向疗法的新组合。临床前研究继续确定肿瘤依赖性及其相应的可操作药物靶点，为合理的靶向激酶抑制剂组合作为黑色素瘤的个性化医疗方法铺平了道路。© 2022 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY 许可 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 开放获取的文章。
癌症
开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。
针对KRASG12C的突破
开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。