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World File Search System突变性
单纤维激光器中的孤子运动
摘要：很少有模型可以研究人类中枢神经系统中的神经突损伤。我们在这里使用多巴胺能LUHMES神经元来建立一个培养系统，该系统允许（i）观察高度富集的神经突，（ii）为生化研究制备神经突级分的生化研究，以及（iii）轴突造口后神经酸盐标记物和代谢物的测量。luhmes的球体，在培养皿中镀以数千m的长度，而所有somata均保持聚集。这些培养物可以轻松地观察活的神经突或固定神经突。纯神经突（NOC）。通过确定其蛋白质和RNA含量来说明这种培养物的潜在应用。例如，线粒体TOM20蛋白高度丰富，而核组蛋白H3则没有。同样，在相对较高的水平上发现了线粒体编码的RNA，而在NOC中，组蛋白或神经元核标记NEUN（RBFOX3）的mRNA相对耗尽。NOC的另一种潜在用途是神经突变性的研究。为此，开发了一种量化神经突完整性的算法。使用此工具，我们发现烟酰胺的添加大大降低了神经突变性。另外，NOC中Ca 2+的螯合延迟了变性，而Calpains的抑制剂也没有作用。因此，NOC被证明适用于生化分析和在定义的切割损伤后研究变性过程。
药物靶向基因组：离子通道和 GPCR 的可变性
摘要：离子通道和 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的突变并不少见，可导致心血管疾病。鉴于先前报道的与高突变率相关的多种因素，我们根据 (i) 靠近端粒和/或 (ii) 高腺嘌呤和胸腺嘧啶 (A+T) 含量对多个人类基因的相对易变性进行了排序。我们使用基因组数据查看器提取基因组信息，并根据与因素 (i) 和 (ii) 的关联检查了 118 个离子通道和 143 个 GPCR 基因的易变性。然后，我们用 31 个编码离子通道或 GPCR 的基因评估了这两个因素，这些基因是美国食品药品管理局 (FDA) 批准的药物所针对的。在所研究的 118 个离子通道基因中，80 个符合因素 (i) 或 (ii)，匹配率为 68%。相比之下，143 个 GPCR 基因的匹配率为 78%。我们还发现，FDA 批准药物靶向的 GPCR 基因（n = 20）的突变性相对低于编码离子通道的基因（n = 11），而编码 GPCR 的靶基因长度较短。本研究结果表明，使用因子药物基因组的匹配率分析来系统地比较 GPCR 和离子通道的相对突变性是可行的。通过两个因子对染色体的分析确定了 GPCR 的一个独特特性，它们的核苷酸大小与端粒的接近程度之间存在显着关系，这与大多数易患人类疾病的基因位点不同。
药品名称：Capivasertib
致癌性：尚未进行致癌性研究。3 致突变性：Ames 试验未显示致突变性。Capivasertib 通过非整倍性机制在体内大鼠骨髓中表现出遗传毒性，但在其他哺乳动物体内染色体试验中无此表现。3 生育力：在动物研究中，在与人类临床暴露后相似的暴露量下，小鼠、大鼠和狗的睾丸和附睾发生了退行性变化，并且在研究期间不可逆。未观察到对雄性大鼠生育力的影响。未在动物身上研究雌性生育力。3,5 妊娠：在动物研究中，当在器官形成期使用 capivasertib 时，在低于人类临床暴露后的暴露量下观察到植入后丢失、胎儿体重减轻和轻微的胎儿内脏变异。建议在开始使用 capivasertib 治疗前进行妊娠测试。对于有生育能力的女性患者，建议在治疗期间以及服用最后一剂 capivasertib 后至少 4 周内采取避孕措施。3,5 对于有生育能力的女性伴侣的男性患者，建议在治疗期间以及服用最后一剂 capivasertib 后至少 16 周内采取避孕措施。5,7 不建议母乳喂养，因为药物可能会分泌到乳汁中。在动物研究中，已证实哺乳幼崽接触过 capivasertib，因此药物会排泄到乳汁中。3
药物名称：卡铂
特别注意事项：禁忌症：• 有卡铂、其他铂类药物（如顺铂）或甘露醇 12 的过敏反应史（每个制造商）；但是，一些对卡铂过敏的患者可以接受再次使用卡铂或在采取适当预防措施的情况下改用顺铂 2,15,16 警告：• 先前接触顺铂会增加毒性的风险和严重程度（例如骨髓抑制、恶心、呕吐、周围神经病变、耳毒性）12 特殊人群（老年病学）：65 岁以上的患者周围神经病变的发病率增加，骨髓抑制可能更严重。此外，老年患者更容易出现与年龄相关的肾功能障碍，这可能需要减少剂量并仔细监测血细胞计数。 2,11 致癌性：使用卡铂治疗数年后，曾报告出现急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病。17 致突变性：体外研究表明，卡铂具有致突变性。17 生育能力：卡铂可能导致患者出现性腺抑制（如闭经、无精子症），这通常与治疗剂量和治疗时间有关，并且可能是不可逆的。动物研究报告了明显的卵巢萎缩。如果适用，应考虑在治疗前保留生育能力。17 怀孕：动物研究显示，卡铂具有胚胎毒性和致畸性。对于有生育能力的女性患者，建议在治疗期间以及治疗结束后至少 7 个月内避孕。对于有生育能力的女性伴侣的男性患者，建议在治疗期间以及治疗结束后至少 4 个月内避孕。18
药品名称：达克替尼
特殊人群：• 女性、非亚裔或65岁或以上的患者可能比其他患者经历更严重的不良事件。2 致癌性：未发现信息 致突变性：Ames 试验中无致突变性。达克替尼在哺乳动物体内染色体试验中不具有致染色体断裂作用。哺乳动物体外染色体试验的结果相互矛盾。2,4 生育力：已证实暴露于 EGFR 抑制剂的动物会出现植入前丢失。在动物研究中，雌性受试者在暴露于达克替尼人类治疗暴露量的 0.3 倍时出现可逆性的宫颈和阴道上皮萎缩。在男性受试者中，据报道，在暴露于达克替尼人类治疗暴露量的 0.6 倍时出现可逆性的前列腺分泌减少。2-4 妊娠：基于其作用机制，达克替尼预计会对胎儿造成伤害。在动物模型中，EGFR 信号通路中断与胚胎-胎儿毒性有关（例如，胎儿丢失增加、出生后死亡、发育异常和内脏异常）。动物研究中的怀孕受试者经历了母体体重增加减少、胎儿体重减轻和植入后丢失增加。育龄女性和有育龄女性伴侣的男性应在服用达克替尼期间以及停止治疗后至少两个月内采取有效的避孕措施。2,3 不建议母乳喂养，因为达克替尼可能会分泌到乳汁中。女性应在服用最后一剂达克替尼后至少等待两个月才能进行母乳喂养。2
药品名称：尼拉帕尼
警告： • 曾报告出现高血压和高血压危象；治疗前应很好地控制现有的高血压 4 • 接受尼拉帕尼治疗的患者中曾报告出现骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病 (MDS/AML) 5 特殊人群：体重低的患者可能比体重较高的患者出现更多的 3 级或 4 级药物不良反应；可能需要减少剂量。2,4 致癌性：未发现信息 致突变性：Ames 试验中无致突变性。尼拉帕尼在哺乳动物体外和体内染色体试验中具有致染色体断裂作用。2,3 生育力：在动物研究中，与人类临床暴露后的暴露相比，在较低暴露量下观察到精子发生减少、睾丸小和生殖细胞耗竭（在睾丸和附睾中）。最后一次服药四周后，这些发现有可逆性的趋势。2,3 怀孕：尚未进行生殖研究；然而，根据其作用机制，如果在怀孕期间使用尼拉帕尼可能会对胎儿造成伤害。尼拉帕尼具有遗传毒性，并积极靶向分裂细胞，因此，它有可能导致致畸性和胚胎-胎儿死亡。育龄妇女应在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月至六个月内采取避孕措施。2,3,1 不建议母乳喂养，因为药物可能会分泌到乳汁中。女性应在最后一次服药后至少一个月再进行母乳喂养。2,3
建议对 Ames 阳性药物或代谢物进行后续检测，以支持对健康受试者进行首次人体临床试验
基因毒性试验可定义为体外和体内试验，旨在识别通过各种机制诱导基因损伤（致突变性或致染色体断裂性）的化合物。这些试验能够识别与 DNA 损伤及其固定相关的危害。DNA 损伤的固定是基因突变（即影响单个基因的 DNA 序列变化）和更大规模的改变（如染色体丢失或易位，所有这些都被认为是不可逆的影响）在细胞中建立的过程。这些变化可能是遗传的并可能导致癌症。然而，基因改变只是导致癌症的一个因素。癌症被视为一个复杂的多步骤过程的结果，涉及基因改变，可能与非遗传决定因素相结合。
毒性测定方法概要...
1.1 近年来，多环芳烃 (PAH) 在空气污染研究中受到越来越多的关注，因为其中一些化合物具有高度致癌性或致突变性。特别是苯并[a]芘 (B[a]P) 已被确定为高度致癌。要了解人类接触 B[a]P 和其他 PAH 的程度，可靠的采样和分析方法是必不可少的。本文件介绍了一种常见 PAH 的采样和分析程序，涉及使用石英过滤器和吸附剂筒的组合，随后通过气相色谱质谱 (GC/MS) 检测进行分析。分析方法是 EPA 测试方法 610 和 625（市政和工业废水有机化学分析方法）以及方法 8000、8270 和 8310（固体废物评估测试方法）的修改版。
颅内突变病 - 神经手术
内镜下辅助条颅骨切除术（也称为内窥镜辅助毛切除术）是一种用于颅骨突变性手术的新方法。与传统方法一样，神经外科医生和整形外科医生删除了闭合的缝合线 - 但与传统方法不同，内窥镜手术不包括手术期间的颅骨重塑。这种微创手术通常是针对四个月以下的婴儿进行的，因为它取决于脑生长极快，以帮助重新定位颅骨。内窥镜辅助舒道切除术通常在手术室需要更少的时间，并且需要较短的住院时间。内窥镜手术进行颅骨突变病后，孩子将戴颅骨头盔以帮助重塑头骨。有关更多信息，请访问suturontromy.org
药物名称：阿糖胞苷
警告： • 对已有药物引起的骨髓抑制或肝功能受损的患者慎用阿糖胞苷 2 • 由于潜在毒性，请勿将含苯甲醇的产品或用保存的稀释剂重构的产品用于鞘内注射、用于新生儿或用于高剂量阿糖胞苷方案 2 • 高剂量疗法（2,000-3,000 mg/m 2 ）可能会引起严重甚至致命的中枢神经系统、胃肠道和肺部毒性 2 致癌性：阿糖胞苷具有潜在致癌性。1 致突变性：Ames 试验和哺乳动物体外突变试验显示致突变性。阿糖胞苷在哺乳动物体外和体内染色体试验中具有致染色体断裂作用。9 生育力：在动物研究中，使用阿糖胞苷治疗后观察到精子头部异常。尚未进行正式的生育力研究。 10-12 据报道，阿糖胞苷具有可逆性和不可逆性生殖细胞毒性。4,13 尚无确定总剂量，低于该剂量不会对生育力造成风险。睾丸或卵巢功能受损程度的预测受多种变量影响，包括给药途径、治疗剂量和疗程、治疗频率以及联合治疗的使用。4,13 妊娠：动物研究表明，阿糖胞苷具有胚胎毒性和致畸性，并在多种物种中产生围产期和产后毒性。虽然在妊娠三个阶段接受治疗的患者均能产下正常婴儿，但也有报道称，胎儿可能出现先天性畸形，尤其是在妊娠前三个月胎儿接触阿糖胞苷时。报道的先天性畸形包括上肢和下肢远端缺损、肢体和耳朵畸形、脾脏肿大以及绒毛膜组织中的 C 三体染色体异常。如果在妊娠中期或晚期开始使用阿糖胞苷，则风险肯定存在，但会降低。10-12 由于阿糖胞苷可能会分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。2