XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System突变性
药品名称：Relugolix
正在服用已知会延长 QTc 间期的药物的人；治疗前应监测心电图并纠正电解质异常 2 • 如果与 P-gp 和强 CYP 3A 诱导剂同时使用，可能需要调整 relugolix 的剂量 2 致癌性：在动物研究中，relugolix 在暴露量约比人类临床暴露量高 50-150 倍时不具有致癌性。 2 致突变性：在 Ames 试验中无致突变性。Relugolix 在哺乳动物体内和体外染色体试验中不具有致染色体断裂作用。 2 生育力：在动物研究中，测试结果因测试物种而异。在小鼠中，雄性受试者在低剂量下前列腺、精囊和睾丸的器官重量减轻，并且在研究期间某些影响不能完全逆变。在猴子中，在暴露量约比人类临床暴露量高 36 倍时未观察到对雄性生殖器官的显着影响。根据动物研究结果及其作用机制，制造商指出，relugolix 可能会损害具有生育能力的男性患者的生育能力。2 妊娠：动物研究表明，妊娠早期接触 relugolix 可能会增加流产风险。在动物研究中，在低于临床剂量预期的人体暴露量的情况下，观察到自然流产、胚胎-胎儿死亡和总产仔损失。尚不清楚 relugolix 或其代谢物是否存在于精液中。建议与孕妇进行阴道性交时使用屏障保护（例如避孕套）。对于有育龄女性伴侣的男性患者，建议在治疗期间和最后一次给药后至少 2 周内避孕。2,3 母乳喂养：由于可能分泌到母乳中，因此不建议母乳喂养。在动物研究中，在哺乳期受试者的乳汁中检测到了 relugolix。2
关于非致突变杂质鉴定的反思论文
ICH Q3A 和 Q3B 是解决 NMI 鉴定的核心 ICH 质量指南。它们指出 77“鉴定是获取和评估数据的过程，这些数据可确定单个杂质或给定杂质谱在指定水平上的生物安全性。申请人应提供建立杂质接受标准的理由，其中包括安全性考虑。”对于 DNA 反应性（致突变性）杂质、元素杂质和残留溶剂，ICH M7(R2)、Q3D 和 Q3C 分别提供了具体指导。对于这些指南范围之外的 NMI，几乎没有关于如何鉴定这些杂质的指导。当发现在开发期间用于非临床安全性和/或临床研究的药物物质或药物产品批次中不存在的新杂质时，或者需要鉴定更高水平的这些杂质时，尤其如此。86
药品名称：Fedratinib
特别注意事项：警告：• 据报道，使用 fedratinib 治疗会导致因硫胺素缺乏而导致的韦尼克脑病；开始治疗前应纠正硫胺素缺乏症 4,5（如果无法获得硫胺素水平，应考虑经验性补充硫胺素）6 • 患有肾功能不全或肝功能不全的患者需要加强对 fedratinib 毒性的监测，并且可能需要调整开始剂量 4,5 • 考虑降低 fedratinib 剂量，以防药物相互作用涉及 CYP 3A4 代谢途径 4,5 • 血栓形成、继发性恶性肿瘤和重大不良心脏事件是已知的 JAK 抑制剂类效应；具有这些疾病风险因素或既往病史的患者在接受 fedratinib 治疗期间发生这些事件的风险可能会增加 5 致癌性：Fedratinib 在动物模型中不致癌。4,5 致突变性：Ames 试验中无致突变性。在哺乳动物体外和体内染色体试验中，Fedratinib 不具有致染色体断裂作用。4,5 生育力：在动物研究中，在推荐剂量下，暴露量约为人体预期暴露量的 0.10 倍时，未观察到对雄性或雌性发情周期参数、交配能力、生育力、妊娠率或生殖参数的影响。4,5 目前尚不清楚在推荐剂量下，在暴露量等于或高于人体预期暴露量时，Fedratinib 是否会对生殖参数产生任何影响。怀孕：在动物研究中，在推荐剂量下，在暴露量约为人体预期暴露量的 0.10 倍时，观察到植入后丢失、胎儿体重降低和骨骼变异。育龄妇女应在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月内采取有效的避孕措施。4,5 由于药物可能会分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月内不应母乳喂养。4,5
药物名称：克唑替尼
禁忌症： • 患有先天性长 QT 综合征或持续校正心电图间期 (QTc) ≥500 毫秒的患者 1 警告： • 据报道有视力障碍；驾驶或操作机器的能力可能会受到影响。1 • 据报道有心动过缓；基线心率较低或有晕厥、心律失常、其他心律失常、缺血性或充血性心脏病病史或正在服用其他降低心率的药物的患者应谨慎使用 1 • 据报道有 QTc 延长；有 QTc 延长病史或倾向延长的患者或正在服用已知会延长 QTc 间期的其他药物的患者应谨慎使用。治疗前获取基线心电图并纠正电解质紊乱。1 • 潜在的光毒性；尽量减少暴露在阳光和其他紫外线发射源下 1 特殊人群：尚未确定对儿科患者的安全性和有效性。毒理学研究发现，未成熟动物的生长长骨中骨形成减少。1 致癌性：未发现信息 致突变性：细菌回复突变试验中不具有致突变性。在哺乳动物体外和体内染色体试验中，克唑替尼具有致染色体断裂作用。阳性的动粒检测提示存在非致畸机制。1 生育力：在对大鼠进行的毒理学研究中，观察到对雄性和雌性生殖器官的可逆性影响，包括睾丸粗线期精母细胞和卵巢卵泡的单细胞坏死。1 妊娠：FDA 妊娠分类 D。4 有证据表明该药对人类胎儿有风险，但尽管存在风险，孕妇使用该药的益处可能是可以接受的（例如，如果在危及生命的情况下需要使用该药，或者用于治疗严重疾病，而更安全的药物不能使用或无效）。克唑替尼已被证明对怀孕的大鼠和兔子有胎儿毒性，但不具有致畸性。建议在治疗期间以及完成治疗后的 90 天内采取适当的避孕措施。1 由于药物可能会分泌到母乳中，因此不建议母乳喂养。
在TP53-和BRCA1缺陷型细胞中获得的PARP抑制剂耐药性的异质性和克隆进化
摘要◥同源重组（HR） - 有效的癌症是对多ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPI）的现象，它们在治疗高级浆液性癌症（HGSC）方面表现出临床效率。然而，大多数患者将复发，而获得的PARPI耐药性正在成为紧迫的临床问题。在这里，我们生成了七个单细胞克隆，具有源自PARPI敏感的TP53 /和BRCA1 /上皮细胞系的获得的PARPI电阻，该电阻使用CRISPR / CAS9产生。这些克隆显示出不同的电阻机械机械，并且有些克隆同时提出了多种电阻机制。与敏感细胞系相比，对克隆的基因组分析揭示了独特的转录和突变性方案，并增加了基因组不稳定性。克隆进化分析表明，获得的parpi抗性是通过从本质上不稳定和异源细胞种群中的克隆选择引起的
药品名称：奥拉帕尼
警告： • 肺炎（包括致命病例）罕见；患有肺转移、潜在肺部疾病、吸烟史和/或既往接受过化疗和放疗的患者可能有此倾向 3,4 • 在开始奥拉帕尼治疗前，应确认先前的血液学毒性已恢复 5 致癌性：尚未进行正式研究。已报道继发性骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病病例，其中大多数是致命的。在患上 MDS/AML 的患者中，奥拉帕尼治疗的时间范围很广，从不到 6 个月到超过 4 年不等。先前接受过顺铂或其他 DNA 损伤治疗（包括放疗）、既往癌症或骨髓发育不良史以及种系 BRCA 突变被认为是潜在的促成因素。 5 致突变性：在 Ames 试验中无致突变性。奥拉帕尼在哺乳动物体外和体内染色体测试中具有致染色体断裂作用。 3 生育力：动物研究未观察到对男性或女性生育力的不良影响。3,6 妊娠：动物研究表明，当药物暴露量低于等效推荐人体剂量时，存在胎儿风险。毒性包括胚胎胎儿致死率、早期胚胎胎儿存活率降低、胎儿体重下降以及出生缺陷增加，如肝叶增多、左侧脐动脉、输尿管扩张或扭结、严重眼部异常以及骨骼畸形。育龄妇女在服用奥拉帕尼期间以及最后一次服药后至少一个月内应采取有效的避孕措施。由于奥拉帕尼可能诱导 CYP3A，激素类避孕药的有效性可能会降低。目前尚不清楚这种相互作用在体内是否具有临床意义，因此医生可能会选择推荐额外的非激素避孕措施。育龄妇女应考虑在开始使用奥拉帕尼之前、治疗期间定期以及治疗后一个月进行妊娠测试。 3,7,6 由于药物可能分泌到乳汁中，因此在治疗期间及最后一次服药后一个月内不建议母乳喂养。3
药品名称：Zanubrutinib
警告： • 由于涉及 CYP 3A4 代谢途径的药物相互作用，可能需要调整 zanubrutinib 剂量 2,3 • 已有肝功能不全的患者可能需要减少起始剂量 2,3 • 同时使用抗凝剂或抑制血小板功能的药物可能会增加出血风险；考虑在手术前后 3-7 天停止治疗 2,3 • 据报道有心房颤动和心房扑动；有心脏风险因素、高血压或急性感染的患者风险可能会增加 2,3 • 据报道有机会性感染，包括乙型肝炎再激活 2,3 ；有关推荐的 HBV 筛查和预防，请参阅 BC 癌症协议 SCHBV 乙型肝炎病毒再激活预防 5 致癌性：尚未进行致癌性研究。已有关于 zanubrutinib 导致继发性原发性恶性肿瘤的报道。 2 致突变性：Ames 试验未发现致突变性。在哺乳动物体外和体内染色体试验中，Zanubrutinib 无致染色体断裂现象。2,3 生育力：在动物研究中，在暴露量约为人体临床暴露量的 9 倍时，观察到精子形态异常。2,3 妊娠：在动物研究中，zanubrutinib 引起胚胎-胎儿发育毒性。在暴露量约为人体临床暴露量的 4-5 倍时，观察到心脏畸形、体重下降和眼部异常（如白内障、眼球突出）。在暴露量约为人体临床暴露量的 9 倍时，观察到植入后丢失增加。对于有生育能力的女性患者，建议在开始治疗前进行妊娠测试。对于有生育能力的女性患者，建议在治疗期间以及最后一次服药后至少一周内采取避孕措施。对于有育龄女性伴侣的男性患者，建议在最后一次服药后至少三个月内采取避孕措施。Zanubrutinib 可能会通过 CYP 3A4 诱导降低激素避孕药的有效性；建议使用额外的避孕措施。2 由于药物可能会分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服药后的两周内不应母乳喂养。2,3
疫苗说明书第 13.1 节的内容
腺病毒 4 型和 7 型活疫苗口服剂尚未被评估为具有致癌或致突变潜力，或对雄性生育力的损害。 * 炭疽 AVA (BioThrax) 在一项使用怀孕兔子的发育毒性研究中评估了 BioThrax 对胚胎-胎儿和断奶前发育的影响。一组兔子在怀孕前和器官形成期（怀孕第 7 天）被施用 BioThrax 两次。第二组兔子在怀孕前和怀孕第 17 天被施用 BioThrax 两次。BioThrax 以 0.5 毫升/只兔子/次的剂量通过肌肉注射施用。未观察到对交配、生育力、怀孕、分娩、哺乳、胚胎-胎儿或断奶前发育的不良影响。本研究未发现与疫苗相关的胎儿畸形或其他致畸证据。 (CYFENDUS) CYFENDUS 尚未被评估为对动物的致癌性、致突变性或雄性不育性。给雌性大鼠服用 CYFENDUS 对生育力没有影响 * 基孔肯雅病毒
安全数据表 1158 (en-GB) - ezentrumbilder3.de
毒理学影响：这些陈述源自单个成分的特性。该产品本身没有毒理学数据。急性毒性（口服）：缺乏数据。急性毒性（经皮）：缺乏数据。急性毒性（吸入）：缺乏数据。皮肤腐蚀/刺激：皮肤刺激 2；H315 = 引起皮肤刺激。严重眼损伤/刺激：眼睛刺激 2；H319 = 引起严重眼刺激。呼吸道致敏性：根据现有数据，不符合分类标准。皮肤致敏性：根据现有数据，不符合分类标准。生殖细胞致突变性/遗传毒性：根据现有数据，不符合分类标准。致癌性：根据现有数据，不符合分类标准。生殖毒性：缺乏数据。对哺乳或通过哺乳产生的影响：缺乏数据。特定靶器官毒性（单次暴露）：STOT SE 3；H336 = 可能导致嗜睡或头晕。特定靶器官毒性（反复暴露）：根据现有数据，未满足分类标准。吸入危害：根据现有数据，未满足分类标准。
药品名称：Larotrectinib
特别注意事项：注意：•由于神经系统不良事件和疲劳常见，驾驶或操作机器的能力可能会受到影响 2,4 •已有肝功能不全的患者可能需要减少起始剂量 2,4 •与强效 CYP 3A4 抑制剂或诱导剂同时使用时可能需要调整剂量 2,4特殊人群：•与成年患者相比，儿科患者发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症（9-20% vs 0-2%）和体重增加（2-11% vs 0-2%）的发生率更高 2 •65 岁及以上的患者比年轻患者更容易出现疲劳、贫血、头晕、跌倒、步态不稳和低钠血症 2致癌性：未发现信息致突变性：Ames 试验和哺乳动物体外突变试验未发现致突变性。Larotrectinib 在哺乳动物体内染色体试验中不具有致染色体断裂作用。 2,4 生育力：在动物研究中，雌性受试者在暴露量比人类临床暴露量高 8 倍时，黄体减少，发情迟缓发生率增加，子宫重量下降（伴有子宫萎缩）。这些影响是可逆的。在暴露量比人类临床暴露量高 7-10 倍时，未观察到对精子发生或雄性生殖器官组织病理学的影响。2,4 妊娠：在动物研究中，拉罗替尼被证明可以穿过多个物种的胎盘，并在胎儿血液样本中检测到。拉罗替尼在母体毒性剂量以下的暴露量不具有胚胎毒性。然而，在器官形成期间给药时，在母体暴露量比人类临床暴露量高 0.6-9 倍时观察到包括脐膨出和全身水肿在内的畸形。对于有生育能力的女性，建议在开始治疗前进行妊娠测试。对于有生育能力的女性患者和有生育能力的女性伴侣的男性患者，建议在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月内采取避孕措施。2,4 由于药物可能会分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服药后一周内不应进行母乳喂养。2,4