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World File Search System突变性
药品名称：Entrectinib
特别注意事项：警告：• 有症状的充血性心力衰竭 (CHF) 或已知有 CHF 风险因素的患者在治疗前需要进行 LVEF 评估 3 • 由于涉及 CYP 3A4 代谢途径的药物相互作用，可能需要降低恩曲替尼的起始剂量 3 • 据报道会出现 QT 间期延长；避免用于患有先天性长 QT 综合征或服用已知会延长 QT 间期药物的患者，并在治疗期间监测心电图和电解质 3,4 特殊人群：尚未确定对儿科患者的安全性和有效性。与成人 (5-6%) 相比，恩曲替尼在儿科人群中 (23%) 发生骨骼骨折（无创伤或轻微创伤）的发生率较高。在使用幼年受试者的动物研究中，在低于人类临床暴露后的暴露量下观察到体重增加减少、性成熟延迟、神经行为缺陷（例如学习和记忆）和股骨长度减少。 3,4 致癌性：未发现信息 致突变性：Ames 试验未发现致突变性；哺乳动物体内染色体试验未发现致染色体断裂性或致非整倍性。恩曲替尼在哺乳动物体外染色体试验中可能为致非整倍性。 3 生育力：在动物研究中，在高于人体临床暴露后的暴露量下观察到前列腺重量的剂量依赖性下降，但未观察到对男性和女性生殖器官的其他影响。 3 妊娠：在动物研究中，在低于和大约等于人体临床暴露后的暴露量下观察到胎儿体重降低和骨骼骨化减少。在高于人体临床暴露后的暴露量下，观察到母体毒性（体重增加和食物消耗减少）和胎儿畸形（身体闭合缺陷、脊椎、四肢和肋骨畸形）。育龄妇女在治疗期间和最后一次给药后 5 周内应采取有效的避孕措施。有育龄女性伴侣的男性应在治疗期间以及最后一次服药后 3 个月内采取有效的避孕措施。3,4 由于药物可能分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服药后 14 天内不应母乳喂养。3
微同源性介导的末端连接记事
遗传信息的保真度对于细胞功能和生存力至关重要。DNA 双链断裂 (DSB) 对基因组完整性构成重大威胁，需要有效的修复机制。虽然主要的修复策略通常是准确的，但矛盾的是，也存在容易出错的途径。本综述探讨了微同源介导的末端连接 (MMEJ) 的最新进展和我们对它的理解，MMEJ 是一种在生物体中保守的内在致突变 DSB 修复途径。MMEJ 的核心是 DNA 聚合酶 theta (Pol θ ) 的活性，它是一种促进 MMEJ 致突变性的专门聚合酶。我们研究了 MMEJ 活性背后的分子复杂性，并讨论了其在有丝分裂过程中的功能，其中 Pol θ 的活性作为解决持久性 DSB 的最后一搏而出现，尤其是当同源重组受到损害时。我们探索了针对 Pol θ 在癌症治疗和基因组编辑中的有希望的治疗应用。最后，我们讨论了 MMEJ 的进化后果，强调了它在保护基因组完整性和驱动基因组多样性之间的微妙平衡。
有关利托那韦的新兴科学技术信息
亚硝胺药物相关杂质 (NDSRI) 是一类 N -亚硝胺 (亚硝胺) 杂质，其结构与药品中的活性药物成分 (API) 相似。（请参阅 FDA 关于人用药物中亚硝胺杂质的行业控制指南（2024 年 9 月）、亚硝胺药物相关杂质 (NDSRI) 的推荐可接受摄入量限值（2023 年 8 月）、CDER 亚硝胺杂质可接受摄入量限值（2024 年 10 月））。FDA 正在告知含利托那韦产品的制造商和申请人，包括那些正在等待 FDA 审批的申请的制造商和申请人，FDA 对此类药品中可能存在的亚硝胺杂质的担忧。亚硝胺杂质含有亚硝基，因此它们被归类为 M7(R2) DNA 反应性杂质指南中所述的高致癌性“关注群体”。（请参阅 FDA 行业指南 M7(R2)《评估和控制药品中的 DNA 反应性（致突变性）杂质以限制潜在致癌风险》（2023 年 7 月））。
展开微生物群-Iris -Eperto
作者没有宣布潜在的利益冲突。摘要癌症的特征是失去了保留多细胞生物体内稳态的调节机制，例如受控的增殖，细胞 - 细胞粘附和组织分化。多细胞规则的崩溃伴随着“自私”，单细胞样的生活特征的激活，这与癌细胞展示的环境变化的适应性增加有关。压力反应的机制类似于在单细胞生物中观察到的机制，由哺乳动物癌细胞积极利用，以提高遗传多样性并增加在不利条件下的生存机会，例如缺乏氧气/营养或暴露于药物。在压力条件下的单细胞生物（例如抗生素治疗）停止复制或缓慢分裂并瞬时增加其突变率以促进多样性，这一过程称为自适应突变性。类似地，暴露于药物的肿瘤细胞进入了持久表型，并可以减少DNA复制保真度，从而促进了遗传多样性。自适应进化的含义与理解对抗癌疗法的抵抗力相关。
药物名称：比卡鲁胺
禁忌症： • 不适用于女性 1 注意： • 高剂量比卡鲁胺（如每日 150 毫克）不建议用于局限性前列腺癌患者，否则将接受密切观察或主动监测，因为这种剂量与死亡率增加有关；请参阅患者接受治疗的方案 1,4,5 • 有心脏病史、心血管危险因素、长 QT 综合征、电解质异常、充血性心力衰竭或同时服用其他 QT 延长药物的患者可能会增加发生心血管副作用的风险 1 • 无论患者是否有糖尿病，联合雄激素剥夺疗法都可能导致血糖耐受量降低和/或糖化血红蛋白 (HbA1c) 降低；在开始治疗前评估血糖和/或 HbA1c 1 • 睾酮抑制会导致贫血；在开始治疗前评估贫血风险 1 • 长期联合雄激素剥夺疗法会增加骨质疏松症和骨折的风险；评估具有骨矿物质含量和/或骨量下降重大风险因素的患者的治疗益处 1 致癌性：根据动物研究，此药对人类没有致癌潜力。1,4 致突变性：在 Ames 试验或哺乳动物体内和体外突变试验中无致突变性 1,4 生育力：在动物研究中，在高于人类临床暴露后的暴露量下发生了睾丸萎缩和精子发生抑制。动物受试者的交配间隔和成功交配时间也有所增加，但未观察到对成功交配后生育力的影响。这些影响在最后一次给药后 7 周内是可逆的。基于这些影响，应假设接受治疗的人类男性会出现一段时间的生育力低下或不育症。在雌性测试动物中，在高于人类临床暴露后的暴露量下发生了发情周期不规律，但未观察到对雌性生育力的影响。 1,4 怀孕：在动物研究中，在暴露量低于人类临床暴露量的情况下，接受治疗的雌性后代的雄性后代中观察到阳痿、肛门生殖器距离缩短和导致尿道下裂的女性化。在接受治疗的雌性后代中观察到怀孕率降低。基于这些影响，有育龄女性伴侣的男性患者应在治疗期间和最后一次给药后的 130 天内采取有效的避孕措施。1,4 不建议母乳喂养，因为可能会分泌到母乳中。在动物研究中，在母乳中检测到了比卡鲁胺。1
核小体的 DNA 损伤与修复：来自计算方法的见解
细胞 DNA 不断暴露于可诱发损伤的内源性或外源性因素。已描述了几种类型的损伤，它们可能是由紫外线/电离辐射、氧化应激或自由基等引起的。为了克服此类损伤的有害影响，即致突变性或细胞毒性，细胞拥有高度复杂的 DNA 修复机制，包括通过专用细胞通路针对特定类型损伤的修复酶。此外，DNA 在细胞核中高度压缩，第一级压缩由约 147 个 DNA 碱基对组成，这些碱基对缠绕在组蛋白核心周围，即所谓的核小体核心颗粒。在这种复杂的环境中，DNA 结构受到高度限制，需要涉及重塑过程的微调机制来将 DNA 暴露给修复酶并促进损伤去除。然而，这些核小体特异性机制仍然不太为人所知，计算方法最近才成为研究核小体等复杂系统中 DNA 损伤的有力工具。在这篇小型评论中，我们总结了该领域计算方法带来的最新进展，为核小体背景下的 DNA 损伤和修复研究开辟了新的令人兴奋的视角。
药物名称：恩杂鲁胺
禁忌症： • 对恩杂鲁胺、山梨醇或果糖有过敏反应史 2 • 妊娠期、可能妊娠期或哺乳期妇女 2 警告： • 不适合女性使用 2 • 与神经精神事件有关（即癫痫、记忆力减退和幻觉）；在精神障碍或突然失去意识可能会造成严重伤害的活动时需谨慎 2 • 由于涉及 CYP 2C8 代谢途径的药物相互作用，可能需要降低恩杂鲁胺剂量 5 • 与 QT 间期延长有关 2 ；监测心电图和电解质，并谨慎用于已知 QT 间期延长病史、尖端扭转型室性心动过速风险因素或服用已知会延长 QT 间期的药物的患者。 与收缩压和舒张压升高、高血压风险增加以及原有高血压恶化有关 2 致癌性：尚未进行长期动物研究。 2 致突变性：Ames 试验和哺乳动物体外突变试验未发现致突变性。在哺乳动物体内染色体试验中，恩杂鲁胺不具有致染色体断裂作用。2 生育力：在小鼠、大鼠和狗的研究中观察到生殖器官的变化。在大鼠中观察到的变化包括雄性大鼠前列腺、精囊和乳腺萎缩，雌性大鼠垂体和乳腺增生。在狗中观察到精子生成减少和前列腺和附睾萎缩。2 基于恩杂鲁胺的作用机制和雄激素受体抑制的药理学后果，不能排除对人类男性生育力的影响。5 妊娠：对怀孕啮齿动物的研究表明，恩杂鲁胺和/或其代谢物会转移到胎儿体内。在动物研究中，恩杂鲁胺导致胚胎-胎儿死亡（植入后损失增加、活胎数减少）和外部异常，如肛门生殖器距离缩短、腭裂和腭骨缺失，暴露量高达人类 AUC 的 1.1 倍。根据恩杂鲁胺的作用机制和雄激素受体抑制的药理学后果，母体使用恩杂鲁胺预计会导致激素水平变化，从而影响胎儿发育。目前尚不清楚恩杂鲁胺或其代谢物是否存在于精液中。建议在与孕妇和育龄妇女发生性行为时采取屏障避孕措施。建议在治疗期间和治疗结束后三个月内采取避孕措施。5 由于可能分泌到母乳中，因此不建议母乳喂养。对哺乳期啮齿动物的研究表明，恩杂鲁胺和/或其代谢物会分泌到乳汁中，并转移到婴儿体内。5
衍生的异种移植模型
粘液性腹膜转移（PM）通常对系统治疗的反应较差，并且明显未满足的新治疗策略需要改善PM患者的生存和生活质量。在这项工作中，五种药物（Oxaliplatin（Oxa; 5 mg/kg），Irinotecan（IRI; 60 mg/kg），cabazitaxel（cbz; 15或30 mg/kg），regorafenib（regorafenib（regorafenib; reg; reg; 10，30或60 mg/kg gg）59或caciTin（cabit），在模仿粘液pm的三个原始患者衍生的异种移植模型中进行了研究药物被腹膜内施用（i.p.）每周一次单一治疗4周（OXA，IRI），为一个单一腹腔治疗。In-Jection（CBZ），或口服（REG，CAP）每周7天中的5天，持续四个星期，i.p. 监测肿瘤生长和生存率，并在治疗组之间进行比较。 i.p. 施用的药物（OXA，IRI，CBZ）具有最强的生长抑制作用，OXA是大多数动物中最有效的，完全抑制的肿瘤生长。 CBZ和IRI也强烈抑制了肿瘤的生长，但模型之间的效率变化更大。 在用REG处理的所有模型中观察到肿瘤生长的中等减少，而CAP几乎没有生长抑制作用。 有针对性的下一代遗留术已鉴定出通常与PM（KRAS，GNA和BRAF ONCEGONES中的突变）相结合的突变性纤维，从而支持模型的代表性。 这项工作中提出的结果支持了i.p.的持续探索。In-Jection（CBZ），或口服（REG，CAP）每周7天中的5天，持续四个星期，i.p.肿瘤生长和生存率，并在治疗组之间进行比较。i.p.施用的药物（OXA，IRI，CBZ）具有最强的生长抑制作用，OXA是大多数动物中最有效的，完全抑制的肿瘤生长。CBZ和IRI也强烈抑制了肿瘤的生长，但模型之间的效率变化更大。在用REG处理的所有模型中观察到肿瘤生长的中等减少，而CAP几乎没有生长抑制作用。有针对性的下一代遗留术已鉴定出通常与PM（KRAS，GNA和BRAF ONCEGONES中的突变）相结合的突变性纤维，从而支持模型的代表性。这项工作中提出的结果支持了i.p.的持续探索。PM的治疗方案，OXA的临时和CBZ作为进一步研究的特别有趣的候选者。
药物名称：帕妥珠单抗
特殊人群：亚洲患者在将帕妥珠单抗与化疗联合使用时，发生发热性中性粒细胞减少症的风险可能高于一般人群 (26% vs. 14%)。1 致癌性：未发现信息。致突变性：未发现信息。生育力：未进行正式研究；重复给药毒性研究未报告雄性或雌性猴子的生殖器官受到不良影响 1 妊娠：FDA 妊娠分类 D。3 有证据表明该药对人类胎儿有风险，但尽管有风险，孕妇使用该药的益处可能是可以接受的（例如，如果需要在危及生命的情况下使用该药，或者治疗不能使用更安全的药物或对更安全的药物无效的严重疾病）。动物研究报告了胚胎-胎儿毒性（例如羊水过少、胎儿肾脏发育延迟和胚胎-胎儿死亡），并且可能在妊娠的所有三个月期间发生。对于有生育能力的女性和有生育能力的女性伴侣的男性，在接受帕妥珠单抗治疗期间和治疗后六个月内应采取有效的避孕措施。1 由于帕妥珠单抗可能会分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。
药物诱导的抗性进化需要较少的侵略性治疗
越来越多的实验证据表明，抗癌和抗菌药物本身可能通过提高可突变性来促进耐药性的获取。成功控制不断发展的人群要求将这种控制的生物学成本识别，量化并包括在进化知情的治疗方案中。在这里，我们确定，表征和利用降低目标人口大小和产生治疗引起的救援突变的盈余之间的权衡。我们表明，在中间剂量下，治愈的可能性最大，低于药物浓度产生最大种群衰减，这表明在某些情况下，通过较少积极的治疗策略可以大大改善治疗结果。我们还提供了一般性的分析关系，该关系将生长速率，药效学和依赖性突变率与最佳控制定律联系起来。我们的结果强调了基本生态进化成本的重要但经常被忽略的作用。这些成本通常会导致情况，即使治疗的目的是消除而不是遏制，累积药物剂量也可能是可取的。综上所述，我们的结果加剧了对管理侵略性，高剂量疗法的标准做法的持续批评，并激发了对诱变性和其他隐性疗法的其他隐性抵押成本的进一步实验和临床投资。