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BRAF 抑制剂在转移性结直肠癌中的应用及其耐药机制：文献综述
结直肠癌是目前最常见的肿瘤之一，是男性第三大常见肿瘤，女性第二大常见肿瘤 [1]。其在西方国家的发病率呈上升趋势，高达 70% 的 CRC 为散发性肿瘤，且与烟草、酒精、饮食、久坐的生活方式或肥胖等环境因素有关 [2]。全球范围内，结直肠癌占全球所有新发癌症病例的 11% [3]，其中高达四分之一在诊断时已出现远处转移。在其余四分之三可进行手术的患者中，近一半会在疾病过程中出现转移 [2]。因此，这带来了重大的医疗保健挑战。BRAF 原癌基因位于 7 号染色体上，由 18 个外显子组成 [2]。7% 的肿瘤存在该基因突变，其中大部分是黑色素瘤，其中高达 50% 的肿瘤存在 BRAF 突变 [4]。在转移性结直肠癌中，BRAF 突变频率徘徊在 12% 左右 [ 5 ]。转移性结直肠癌中的 BRAF 突变具有独立的预后价值，并与临床和生物学疾病特征有显著关联 [ 6 ]。这导致人们对 BRAF 突变的基因检测和针对它们的靶向治疗的开发越来越感兴趣。
CRISPR/Cas9 重组工程介导大肠杆菌必需基因的深度突变扫描
深度突变扫描可为细菌必需基因的功能提供重要见解。在这里，我们开发了一种高通量方法，用于在大肠杆菌的天然遗传背景下突变其必需基因。我们使用 Cas 9 介导的重组将由易错 PCR 创建的突变文库引入基因组上的一个基因片段内，使用经过预先验证高效的单个 gRNA。通过深度测序跟踪突变频率揭示了引入突变的位置和数量的偏差。我们通过增加同源臂长度和阻止错配修复来克服这些偏差，使非必需基因的突变效率达到 85%，必需基因的突变效率达到 55%。这些实验还加深了我们对使用具有单核苷酸变化的 dsDNA 供体的未充分表征的重组过程的理解。最后，我们将我们的技术应用于 RNA 聚合酶的 β 亚基 rpoB，以研究对利福平的耐药性。在一次实验中，我们验证了过去几十年进行的多项生化和临床观察结果，并通过双突变体的研究提供了对抗性补偿的见解。
全面的SARS-COV-2基因组分析确定了药物重新利用的潜在目标
严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2），这是一种新型的人类冠状病毒菌株（HCOV），最初于2019年12月在中国武汉市报道。这种急性感染会导致肺炎样症状和其他呼吸道疾病。其更高的传播和感染率已成功地使其在很小的时间内具有全球范围。涉及SARS-COV-2的主要问题之一是突变率，它增强了病毒的进化和基因组变异性，从而使治疗剂的设计变得困难。在这项研究中，我们从单倍型网络中确定了最常见的单倍类型。分析了保守的基因和种群水平的变异。非结构蛋白10（NSP10），核蛋白，类木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO或NSP3）和3-偶联蛋白酶（如蛋白酶）（3ClPro或NSP5），它们在最高阈值中保守，用作分子动力学模拟的药物靶标。div> darifena- cin，Nebivolol，Bictegravir，Alvimopan和Irbesartan是潜在的药物，建议进行进一步的临床前和临床试验。这项特定的研究提供了保守基因的预定靶向。我们还确定了整个病毒基因组的突变频率。
![植物生物技术 37: 20.0404b (2020) [adv.pub.]](/simg/g:\will\search\icon\source\7\79f64403bd75f8328112fa08a0b4888c68c1ea25.webp)
植物生物技术 37: 20.0404b (2020) [adv.pub.]
摘要 利用 CRISPR/Cas9 进行基因组编辑对普通小麦非常有用，因为普通小麦具有异源六倍体的特性，并且可以同时在三个同源基因中诱发突变。虽然农杆菌介导的转化在基因组编辑方面具有优势，但它在小麦中仍然效率低下且需要相对较长的时间。因此，使用具有高效体内诱变功能的向导 RNA (gRNA) 是在短时间内产生基因组编辑突变系的关键因素之一。在本研究中，我们针对普通小麦中的三个基因，建立了一种快速检测由基因枪瞬时表达系统诱导的突变的方法。在未成熟的小麦胚中实现了 gRNA 和 Cas9 的基因枪瞬时表达。一周后使用 PCR-RFLP 检测到突变，并通过基因组克隆测序进行验证。我们确认了几种类型的突变，这些突变的发生率取决于靶序列。此外，在农杆菌转化的植物中，以较高速率编辑的靶标处的突变频率往往更高。这些结果表明，这种快速检测编辑突变的方法可用于多种应用，例如筛选目标序列或修饰载体以实现小麦中有效的 CRISPR/Cas9 基因组编辑。
肝细胞癌，对免疫疗法完全反应：肿瘤学家的困境
尽管各种癌症之间存在固有的生物学差异，但在尝试最佳免疫疗法的尝试中可以考虑从其他癌症模型中推断出。例如，在黑色素瘤中，已经证明了两年以上的治疗没有临床价值。另一方面，即使在达到CR的患者中，也可以根据PFS确定治疗少于18个月。因此，研究生物学和临床预后因素至关重要，这些因素可能最能确定与免疫疗法持续时间有关的每种癌症中最佳结果。在HCC中，实现CR与部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的患者的HCC免疫疗法持续时间的实时数据特别相关。此外，该研究的生物学因素可能预测从免疫疗法中受益的子集是一个不断发展的研究领域，例如，免疫特征已显示具有预测价值。来自各种信号通路（端粒维持，p53/细胞周期调节，Wnt/β -catenin，Akt/mTOR和MAP激酶）的基因经常在HCC中突变（11）。此外，DNA损伤修复成员（DDR）途径的突变可能会影响免疫疗法的功效。DDR信号通路的改变会导致基因组不稳定性和突变频率增加。突变可以用作免疫疗法功效的潜在生物标志物（11）。
分析结直肠的多基因分子面板...
简介：最常见的癌症之一结直肠癌（CRC）是全球主要的公共卫生问题，尤其是在西方国家。在波兰，无论是男性和女性，CRC都是一种癌症，发病率和死亡人数率很高，占据了第二–3 –3的位置。由于分子分析中的里程碑以及对分子途径的深入了解，现在可以进行个性化处理。下一代测序（NGS）技术可实现许多基因检测，因此可以鉴定患有癌症的突变的人。研究的目的：在当前的研究中，我们分析了≤50岁患者的CRC的分子研究。材料和方法：我们将没有事先放射和化学疗法的患者纳入纳入标准。我们与FFPE分离了DNA。我们使用了包含50个基因（700个扩增子）的Illumina热点癌面板。结果：年龄的中位数为43岁。女性比率为1：1。我们记录了以下突变频率：TP53 76％，APC 57％，KRAS 43％，NRAS 29％，SMAD4 9％，PIK3CA 14％和FBXW7 5％。我们注意到20％的患者的共发生APC/ KRAS/ TP53突变。结论：在86％的患者中发现了突变的共发生，最常见于2或3。IDH1仅在预后更好的患者中发现，而TP53，APC和KRAS突变的预后患者的发生频率更高。
耐药机制和治疗过程中的进展...
摘要。根据全球癌症数据，肺癌是2020年癌症与癌症死亡的主要原因。随着治疗策略的多样化，晚期肺癌患者的生存结果有了显着改善，但5年的总生存率仍然<20％。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKIS）是EGFR敏感突变的肺腺癌患者的首选治疗方法。但是，获得的耐药性是不可避免的。osimertinib（第三代EGFR抑制剂）是最常用的患有继发性T790M突变的癌症的药物。不幸的是，仍然出现了对第三代药物的耐药性。C797S突变是对osimertinib的主要获得性机械性。对具有C797S突变的第四代EGFR -TKI药物的研究目前处于各种实验阶段，并且尚未批准用于临床使用的药物。除了上述抗性机制外，HER2扩增，遇到放大，PIK3A突变，KRAS突变，BRAF突变，转化为小细胞肺癌，转化为肺鳞状细胞癌和EMT的转化为对第一，第二，第二和第三代和第三代的抗药性机制。这些机制在肿瘤的比例相对较高，但治疗方案受到限制。近年来，免疫疗法在治疗多种癌症方面取得了进展，包括晚期EGFR挤压非小型细胞肺癌（NSCLC）。这个由于中国肺腺癌患者的EGFR突变频率相对较高，因此增加了EGFR -TKI耐药性，随后的治疗选择至关重要。
草稿测试指定-470-Mammalian-Marmalian-ernthrocyte-pig-a- ...
6。pig-a基因突变会随着诱变剂的重复剂量积累，并且在外周血中通常数月几个月持续存在数月的突变频率（10）（11）（12）。这些观察结果表明，PIG-A突变细胞出现并从血液循环中消失的动力学与Pig-A-A野生型细胞的动力学相似，表明在Pig中测量的突变 - ASSAY中的突变就像它们具有相对中性的表型一样，即不会赋予细胞生长优势或脱离细胞的优势。尽管已采用了不同的给药方案进行测试，但连续28天使用剂量的方案（或更长的时间，请参见第43段）利用了突变体的积累，为突变体表达提供了足够的时间，并促进该测试将测试整合到标准的重复剂量毒性研究中。The 28-day dosing protocol also has displayed slightly greater accuracy for detecting weak in vivo mutagens than shorter-term ( i.e., less than 14 consecutive days) dosing protocols ( e.g ., concordance of 93% and 89% using two sets of criteria vs .88％仅使用来自短期治疗的数据：有关完整讨论，请参见（3）。最后，与较短的给药时间表相比，一个28天的剂量协议以较低（每天）的剂量水平检测到一些诱变剂（13）。
早期结直肠癌的分子异质性
早期发作结直肠癌的分子异质性：高危人群中的途径特异性见解Cecilia Monge，M.D.，M.P.H.，F.A.C.P.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。研究队列由3,412例患者组成，包括302 H/L和3,110名NHW个体。患者根据年龄（EOCRC：<50岁；晚期CRC [LOCRC]：≥50岁）和人口组（H/L vs. NHW）进行分类，以评估突变患病率的变化。使用卡方检验进行了组之间突变率的统计比较，而Kaplan-Meier生存分析被用来评估与途径改变相关的总体生存差异。结果：与LOCRC相比，H/L患者之间在EOCRC和LOCRC之间鉴定了RTK/RAS途径的显着分子区别，EOCRC的RTK/RAS改变频率较低（66.7％vs. 79.3％，P = 0.01）。在此途径中，CBL（P <0.05）和NF1（P <0.05）的突变在EOCRC病例中的普遍性明显高于EOCRC病例（分别为5.8％，1.2％和11.6％和11.6％和3.7％），而BRAF突变在LOCRC中的频繁（5.1％VS.
iaea tecdoc系列
放置在国际空间站内五个月，在国际空间内外五个星期以外，并保留在地球上作为对照。所有三种种子处理在我们的实验室中以相似的发芽百分比发芽，近100％，并成长为形成良好的幼苗。该天体生物学实验属于粮农组织/IAEA协调研究项目（CRP），D24015，该项目的重点是辐射诱导的作物改善遗传变异的先进技术（第17页）。这个CRP于2022年发起，作为其目标的一部分，其不同类型的辐射（包括宇宙）对DNA结构变化和植物生物学的影响。在15个项目组件中，四个地址空间引起的突变，包括我们自己在ISS的可行性研究。首先报道了其中一个项目，分子分析了水稻基因组的遗传烙印以及Chang'e 5的围绕空间飞行引起的种质的增强，表明深空飞行导致了广泛的基因组变异。gc至AT突变较高，DNA甲基化的修饰不同，RNA甲基化的修饰显着，并且与地球控制相比，在圆周深空飞行中，差异化甲基化区域富含在水稻中的基因。与其他空间诱变方法相比，在深空样品中恢复了许多不同的植物和谷物型突变体，突变频率和生物学效应都更高。关于天文学的话题，我进一步指出了我们成功组织的虚拟活动“在气候变化下为粮食安全的天体生物学和空间育种供粮食安全育种”，在2023年10月18日的世界粮食论坛上（第15页）。