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World File Search System突变频率
在全球网络背景下的个性化发现罕见癌症驱动因素
摘要 基因组测序的最新进展将已知癌症驱动基因的空间扩大了数倍。然而，这种激增的大部分是基于对体细胞突变频率和/或其对蛋白质功能的影响的计算分析。相反，实验研究必然考虑突变与其他基因相互作用并赋予癌症表型的功能背景。最终，正是这样的结果成为癌症生物学的“硬通货”。新方法 NEAdriver 利用迄今为止以全局相互作用网络和功能注释途径形式积累的知识来恢复已知和预测新的驱动基因。通过考虑每个肿瘤基因组中突变的共现性，驱动基因的发现是个性化的——作为总结整个癌症患者队列信息的替代方案。对于每个体细胞基因组变化，来自两个网络分析通道的概率估计被组合成成为驱动基因的联合可能性。因此，检测以前未被注意到的候选驱动事件的能力来自于将个体基因组背景与网络视角相结合。该程序应用于 10 个最大的癌症队列，然后根据先前的癌症基因集评估错误率。发现的驱动基因组合对癌症结果具有重要意义。这揭示了具有单独稀疏突变模式的驱动基因，这些突变模式无法通过其他计算方法检测到，并且与先前分析很少涉及的癌症生物学领域相关。具体而言，在腺癌和胶质母细胞瘤中观察到胶原蛋白、层粘连蛋白和整合素基因的复发性突变。考虑个体癌症基因组中候选驱动基因的星座模式为个性化癌症医学开辟了一条新途径。
MAPK和JAK/ ... div>中的种族特异性分子变化
MAPK和JAK/STAT途径的种族特异性分子变化早期发作结直肠癌Cecilia Monge，M.D.，M.P.H.，F.A.C.P.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通讯：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作的结直肠癌（EOCRC），定义为50岁之前诊断为结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是在西班牙裔/拉丁裔（H/L）种群中。 尽管这种趋势，但驱动EOCRC差异的潜在分子机制仍然很少理解。 MAPK和JAK/STAT途径在肿瘤进展，增殖和治疗反应中起关键作用；但是，它们参与特定于种族的EOCRC差异尚不清楚。 本研究旨在表征EOCRC患者MAPK和JAK/STAT途径基因的分子改变，重点是H/L和非西班牙裔白人（NHW）患者之间的差异。 此外，我们评估了这些特定途径的变化是否有助于H/L EOCRC患者的生存结果。 方法：我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析，以评估MAPK和JAK/STAT途径基因中的突变频率。 该研究中总共包括3,412例患者，包括302 h/L的患者和3,110名NHW患者。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通讯：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作的结直肠癌（EOCRC），定义为50岁之前诊断为结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是在西班牙裔/拉丁裔（H/L）种群中。 尽管这种趋势，但驱动EOCRC差异的潜在分子机制仍然很少理解。 MAPK和JAK/STAT途径在肿瘤进展，增殖和治疗反应中起关键作用；但是，它们参与特定于种族的EOCRC差异尚不清楚。 本研究旨在表征EOCRC患者MAPK和JAK/STAT途径基因的分子改变，重点是H/L和非西班牙裔白人（NHW）患者之间的差异。 此外，我们评估了这些特定途径的变化是否有助于H/L EOCRC患者的生存结果。 方法：我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析，以评估MAPK和JAK/STAT途径基因中的突变频率。 该研究中总共包括3,412例患者，包括302 h/L的患者和3,110名NHW患者。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通讯：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作的结直肠癌（EOCRC），定义为50岁之前诊断为结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是在西班牙裔/拉丁裔（H/L）种群中。 尽管这种趋势，但驱动EOCRC差异的潜在分子机制仍然很少理解。 MAPK和JAK/STAT途径在肿瘤进展，增殖和治疗反应中起关键作用；但是，它们参与特定于种族的EOCRC差异尚不清楚。 本研究旨在表征EOCRC患者MAPK和JAK/STAT途径基因的分子改变，重点是H/L和非西班牙裔白人（NHW）患者之间的差异。 此外，我们评估了这些特定途径的变化是否有助于H/L EOCRC患者的生存结果。 方法：我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析，以评估MAPK和JAK/STAT途径基因中的突变频率。 该研究中总共包括3,412例患者，包括302 h/L的患者和3,110名NHW患者。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*通讯：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作的结直肠癌（EOCRC），定义为50岁之前诊断为结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是在西班牙裔/拉丁裔（H/L）种群中。尽管这种趋势，但驱动EOCRC差异的潜在分子机制仍然很少理解。MAPK和JAK/STAT途径在肿瘤进展，增殖和治疗反应中起关键作用；但是，它们参与特定于种族的EOCRC差异尚不清楚。本研究旨在表征EOCRC患者MAPK和JAK/STAT途径基因的分子改变，重点是H/L和非西班牙裔白人（NHW）患者之间的差异。此外，我们评估了这些特定途径的变化是否有助于H/L EOCRC患者的生存结果。方法：我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析，以评估MAPK和JAK/STAT途径基因中的突变频率。该研究中总共包括3,412例患者，包括302 h/L的患者和3,110名NHW患者。患者按年龄分层（EOCRC：<50岁，晚期结直肠癌 - locrc：≥50岁）和种族（H/L vs. NHW），以评估突变患病率的差异。卡方检验以比较组之间的突变率，并使用Kaplan-Meier生存分析来评估基于H/L和NHW EOCRC患者途径改变的总体生存差异。结果：比较H/L患者的EOCRC和LOCRC时，在MAPK途径相关基因中观察到显着差异。NF1 (11.6% vs. 3.7%, p = 0.01), ACVR1 (2.9% vs. 0%, p = 0.04), and MAP2K1 (3.6% vs. 0%, p = 0.01) were more prevalent in EOCRC, while BRAF mutations (18.3% vs. 5.1%, p = 9.1e-4) were significantly more frequent in LOCRC among H/L patients.此外，当将H/L患者的EOCRC与NHW患者的EOCRC进行比较时，关键MAPK途径基因（例如Akt1（5.1％vs. 1.8％vs. 1.8％，P = 0.03），MAPK3（3.6％，0.7％，P = 6.83E-3），NF1（11.6％vs. 6.1％，P = 0.0％，PD） = 0.02）在H/L EOCRC患者中显着富集。
引用本文：Aboulalaa K、Laraqui A、Tagajdid R、Ennibi K、Ennaji MM。TP53 基因的种系突变可能是前列腺癌发生的关键因素
目的：本研究旨在调查在已知患有前列腺癌的男性血液中是否可以检测到 TP53 基因外显子 5 的种系变异，并评估影响该基因的基因组变异与患者临床病理特征之间的潜在关联。方法：对 48 例确诊为前列腺癌的男性血液样本进行 TP53 种系突变分析，并通过 Sanger 测序进行确认。根据患者的病理标准分析高频突变的频率和分布，并进行计算研究以评估新突变的影响。结果：Sanger 测序显示，79% 的研究人群携带 TP53 基因突变。总之，该基因共鉴定出 137 种突变，其中 115 种是新突变。移码突变最为常见；15 例（31%）记录了 c.392delA 突变；突变 c.383delC 和 c.432delG 的频率分别为 12.5% 和 10%。最常见的错义突变是变体 c.502C>A (p.His168Asn)，发生在 11 名患者 (23%) 中。在一名患者中发现了一个无义突变，导致 126 位 (酪氨酸) 出现终止密码子。受这些改变影响的所有密码子都是蛋白质 TP53 的 DNA 结合域的一部分。结论：在前列腺癌患者中观察到的种系突变频率和 TP53 基因中记录的新突变可能支持该基因的基因组改变与前列腺癌发生之间存在潜在关联，从而构成一种工具，类似于 DNA 修复途径中的其他基因，例如 BRCA1 和 BRCA2。这可能有助于前列腺癌诊断和治疗策略的进步。
开发了纳米孔测序策略，用于检测突变，在金黄色葡萄球菌菌株中赋予万古霉素中间耐药性
摘要金黄色葡萄球菌是菌血症和其他医院感染的主要原因。细胞壁活性抗生素万古霉素通常用于治疗耐甲氧西林（MRSA）和敏感（MSSA）感染。万古霉素中间的金黄色葡萄球菌（Visa）变体可以通过从头突变产生。在这里，我们进行了试点实验，以开发一种基于PCR/长阅读测序的合并的方法，用于检测先前已知的签证突变。引物旨在生成10个含量涵盖与签证表型相关的16个基因。我们对牛津纳米孔衔接子的读数长期读取，我们对据和and go骨流通量进行了测序。然后，我们通过映射读取读取的父母共识或已知参考序列，并比较称为变体与实验室选择中已知签证突变的数据库进行了比较。池中的每个扩增子被测序为高（。1,000）覆盖范围，并且在扩增子长度和覆盖范围之间未发现任何关系。我们还能够检测到因果突变（步行646c。g）在源自USA300菌株的签证突变体中（来自父母菌株N384的N384-3）。将突变体（N384-3）和父母（N384）DNA从0到1个突变体以不同的比例（N384）DNA表明平均次要等位基因频率（6.5％）的突变检测阈值在95％侧置（两个标准的差异高于平均突变频率高于平均值的频率））。该研究奠定了直接的金黄色葡萄球菌抗生素抗生素基因型基因型推断，并使用临床样品的快速纳米孔测序。
针对 RNA 病毒的非常规抗病毒药物的宿主细胞靶标
摘要：最近的 COVID-19 危机凸显了 RNA 病毒的重要性。该组中最突出的成员是 SARS-CoV-2（冠状病毒）、HIV（人类免疫缺陷病毒）、EBOV（埃博拉病毒）、DENV（登革热病毒）、HCV（丙型肝炎病毒）、ZIKV（寨卡病毒）、CHIKV（基孔肯雅病毒）和甲型流感病毒。除了产生逆转录酶的逆转录病毒外，大多数 RNA 病毒都编码 RNA 依赖性 RNA 聚合酶，这些聚合酶不包括分子校对工具，这是这些病毒在宿主细胞中繁殖时具有高突变能力的原因。加上它们能够以不同方式操纵宿主的免疫系统，它们的高突变频率对开发有效和持久的疫苗和/或治疗方法提出了挑战。因此，使用抗病毒靶向剂虽然是抗感染治疗策略的重要组成部分，但可能会导致选择耐药变体。宿主细胞复制和加工机制对于病毒的复制周期至关重要，并引起了人们对针对宿主机制的药物作为治疗病毒感染的治疗替代品的潜在用途的关注。在这篇综述中，我们讨论了具有抗病毒作用的小分子，它们针对许多 RNA 病毒感染周期不同阶段的细胞因子。我们强调重新利用 FDA 批准的具有广谱抗病毒活性的药物。最后，我们假设 ferruginol 类似物 (18-(邻苯二甲酰亚胺-2-基) ferruginol) 是一种潜在的宿主靶向抗病毒药物。
CRISPR/Cas9 介导的芝麻 (Sesamum indicum L.) 高效靶向诱变
成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 系统已广泛应用于多种物种的靶向基因组修饰。它是一种强大的基因组编辑技术，为基因功能研究和分子育种提供了显著的益处。然而，到目前为止，还没有研究将这种基因组编辑工具应用于芝麻 (Sesamum indicum L.)，芝麻是最古老和最重要的油料作物之一，广泛用于食品和医药等多个行业。在此，CRISPR/Cas9 系统与毛状根转化一起被用于诱导芝麻的靶向诱变。设计了两个单向导 RNA (sgRNA) 来靶向两个芝麻细胞色素 P450 基因 (CYP81Q1 和 CYP92B14)，它们分别是芝麻素和芝麻林的关键生物合成基因。测序数据显示目标位点发生了预期的 InDel 突变，CYP81Q1 和 CYP92B14 的突变频率分别为 90.63% 和 93.33%。最常见的编辑事件是单核苷酸缺失和插入。对 CYP92B14 -sgRNA 潜在脱靶位点的测序表明，在三个错配的情况下均未发生脱靶事件。高效液相色谱分析表明，突变的毛状根中芝麻素和芝麻林林的生物合成被有效破坏，证实了 CYP81Q1 和 CYP92B14 在芝麻木脂素生物合成中的关键作用。这些结果表明 CRISPR/Cas9 系统可以有效地实现定点诱变，并且 CRISPR/Cas9 结合毛状根转化是评估芝麻基因功能的有效工具。
2025; 15（8）：3316-3331。 doi：10.7150/thno.100793研究论文PBRM1缺乏效率通过染色体coscectibil
理由：据报道，肿瘤细胞表观遗传学，尤其是染色体可及性，与肿瘤免疫景观和免疫疗法密切相关。但是，确切的机制仍然未知。方法：使用全外活体测序分析13个用PD1免疫疗法治疗的结直肠肿瘤样品。使用测序（ATAC-SEQ）和RNA测序进行转座酶可访问的染色质测定法用于检测肿瘤细胞的染色体可及性状态和筛查调节途径。结果：Polybromo-1（PBRM1）是12个与免疫疗法敏感性相关的体细胞突变频率最高的基因之一。PBRM1/PBRM1结直肠癌的缺乏症促进了体内和体外微环境中CD8 + T和NK细胞的PD-1免疫疗法敏感性以及CD8 + T和NK细胞的趋化性。ATAC测序表明，SWI/SNF复合物的关键成分的缺失增加了肿瘤细胞中染色体可及性的增加，并通过激活NF-κB信号传导途径触发细胞因子的释放，例如CCL5和CXCL10。在BALB/C小鼠或结直肠患者衍生的肿瘤器官（PDTOS）中应用ACBL1（PRM1的ProC抑制剂）显着促进了对PD1抗体免疫疗法的敏感性。结论：我们的研究确定PBRM1/PBRM1缺乏症与结直肠癌的PD1免疫治疗敏感性呈正相关。基本的分子机制涉及调节染色体可及性，NF-κB信号通路的激活以及微环境中的免疫细胞浸润。这些发现确定了潜在的分子靶标，以增强结直肠癌的免疫疗法。
抗病毒研究-HIV耐药性数据库</div>
背景：体外通过实验对于抗逆转录病毒（ARV）药物的发展至关重要。Methods: We created an online database containing data from 102 published studies in which HIV-1 or HIV-2 was cultured with increasing concentrations of the FDA-approved nucleoside RT inhibitors (NRTIs), nonnucleoside RT inhibitors (NNRTIs), integrase strand transfer inhibitors (INSTIs), protease inhibitors (PIs), capsid inhibitor （CAI）Lenacapavir和核苷RT易位抑制剂（NRTTI）Islatravir。We summarized the mutations selected in the subset of passage experiments with NRTIs lamivudine (3TC), emtricitabine (FTC), abacavir (ABC), tenofovir (TFV), and zidovudine (AZT), NNRTIs doravirine (DOR), efavirenz (EFV), and rilpivirine （RPV），Instis Bictegravir（BIC），CaboteGravir（Cab）和Dolutegravir（DTG）和Pis Atazanavir（ATV），Darunavir（DRV）和Lopinavir（LPV）。将选择在体外选择的突变与在接受相同ARV的人中选择的突变进行了比较。结果：27个研究描述了89个用3TC，FTC，ABC，TFV或AZT传递的野生型分离株的实验； 16项研究描述了89个通过EFV，RPV或DOR传递的实验。 11项研究描述了76个通过BIC，CAB或DTG进行的实验。六项研究描述了33个通过ATV，LPV或DRV传递的实验。除了几个例外，在两个或多个实验中选择的突变是在接受相同ARV的人中选择的最常见的突变之一。结论：我们创建了一个已发表的ARV体外选择实验的数据库。突变通常可以预测在接受相同ARV的人中观察到的突变。但是，体外和体内环境之间的突变频率存在显着差异。
高效的原生质体再生协议和 CRISPR/...
原生质体再生困难是CRISPR/Cas9基因编辑技术在油菜（Brassica napus L.）研究和育种中有效应用的一大障碍。本研究首次描述了一种快速有效的油菜品种Kumily原生质体分离、再生和转染的方法，及其在基因编辑中的应用。从3-4周龄叶片中分离的原生质体在MI和MII液体培养基中培养以形成细胞壁和细胞分裂，然后在芽诱导培养基和芽再生培养基中继代培养以产生芽。研究了不同基础培养基、植物生长调节剂的类型和组合以及每种培养基上原生质体培养时间与原生质体再生的关系。结果表明，MI培养基中较高浓度的NAA（0.5 mg l −1）和2,4-D（0.5 mg l −1）对原生质体形成细胞壁和维持细胞分裂至关重要，而此后应降低生长素的浓度以形成愈伤组织和诱导芽。对于芽再生，需要相对高浓度的细胞分裂素，在所有测试组合中，2.2 mg l −1 TDZ与生长素0.5 mg l −1 NAA的组合可获得最佳效果，芽再生率高达45％。我们的结果还表明，原生质体在不同培养基上的培养时间至关重要，因为较长的培养时间会显著降低芽再生频率。此外，我们优化了油菜的转染方案。利用该优化方案，我们成功编辑了控制油菜中硫代葡萄糖苷运输的BnGTR基因，且突变频率很高。
高效的原生质体再生协议和 CRISPR/...
原生质体再生困难是CRISPR/Cas9基因编辑技术在油菜（Brassica napus L.）研究和育种中有效应用的一大障碍。本研究首次描述了一种快速有效的油菜品种Kumily原生质体分离、再生和转染的方法，及其在基因编辑中的应用。从3-4周龄叶片中分离的原生质体在MI和MII液体培养基中培养以形成细胞壁和细胞分裂，然后在芽诱导培养基和芽再生培养基中继代培养以产生芽。研究了不同基础培养基、植物生长调节剂的类型和组合以及每种培养基上原生质体培养时间与原生质体再生的关系。结果表明，MI培养基中较高浓度的NAA（0.5 mg l −1）和2,4-D（0.5 mg l −1）对原生质体形成细胞壁和维持细胞分裂至关重要，而此后应降低生长素的浓度以形成愈伤组织和诱导芽。对于芽再生，需要相对高浓度的细胞分裂素，在所有测试组合中，2.2 mg l −1 TDZ与生长素0.5 mg l −1 NAA的组合可获得最佳效果，芽再生率高达45％。我们的结果还表明，原生质体在不同培养基上的培养时间至关重要，因为较长的培养时间会显著降低芽再生频率。此外，我们优化了油菜的转染方案。利用该优化方案，我们成功编辑了控制油菜中硫代葡萄糖苷运输的BnGTR基因，且突变频率很高。