细胞外基质蛋白水解在大脑发育过程中保持突触可塑性Haruna Nakajo 1,Ran Cao 1,上cao 1,uspriya A. Mula 1,Justin McKetney 2,3,4,Nicholas J. Silva 1,Muskaan Shah 1,Muskaan Shah 1,Indigo V. L. Indigo V. L. Rose 5,6,Martin Kampmann 5 awane l.2 l.7 swane l.7 6,8,9,10 Anna V.Molofsky 1,10 1精神病学和行为科学系/威尔神经科学研究所,加利福尼亚大学,旧金山,旧金山,旧金山,加利福尼亚州94158,美国。2 Gladstone数据科学与生物技术研究所,J。DavidGladstone Institutes,旧金山,94158,美国加利福尼亚州,美国3定量生物科学研究所(QBI),加利福尼亚旧金山,旧金山,旧金山大学,加利福尼亚州94158,美国加利福尼亚州94158,美国44158 94158,加利福尼亚,美国5神经退行性疾病研究所,威尔神经科学研究所,加利福尼亚大学,旧金山,旧金山,旧金山,加利福尼亚州94158,美国。6加州大学旧金山分校的Neuroscience研究生课程,美国加利福尼亚州94158,美国。 7加利福尼亚大学旧金山大学生物化学与生物物理学系,旧金山,加利福尼亚州94158,美国。 8加州大学旧金山分校的解剖系,美国CA94158,美国。 9劳伦斯·伯克利国家实验室,美国加利福尼亚州伯克利。 10卡夫利基本神经科学研究所,加利福尼亚大学,旧金山,旧金山,美国加利福尼亚州94158,美国。 摘要维持动态神经元突触库对于大脑发育至关重要。 小胶质的MMP14对于鱼类和人类IPSC衍生的培养物中都是必不可少的。6加州大学旧金山分校的Neuroscience研究生课程,美国加利福尼亚州94158,美国。7加利福尼亚大学旧金山大学生物化学与生物物理学系,旧金山,加利福尼亚州94158,美国。 8加州大学旧金山分校的解剖系,美国CA94158,美国。 9劳伦斯·伯克利国家实验室,美国加利福尼亚州伯克利。 10卡夫利基本神经科学研究所,加利福尼亚大学,旧金山,旧金山,美国加利福尼亚州94158,美国。 摘要维持动态神经元突触库对于大脑发育至关重要。 小胶质的MMP14对于鱼类和人类IPSC衍生的培养物中都是必不可少的。7加利福尼亚大学旧金山大学生物化学与生物物理学系,旧金山,加利福尼亚州94158,美国。8加州大学旧金山分校的解剖系,美国CA94158,美国。 9劳伦斯·伯克利国家实验室,美国加利福尼亚州伯克利。 10卡夫利基本神经科学研究所,加利福尼亚大学,旧金山,旧金山,美国加利福尼亚州94158,美国。 摘要维持动态神经元突触库对于大脑发育至关重要。 小胶质的MMP14对于鱼类和人类IPSC衍生的培养物中都是必不可少的。8加州大学旧金山分校的解剖系,美国CA94158,美国。9劳伦斯·伯克利国家实验室,美国加利福尼亚州伯克利。10卡夫利基本神经科学研究所,加利福尼亚大学,旧金山,旧金山,美国加利福尼亚州94158,美国。摘要维持动态神经元突触库对于大脑发育至关重要。小胶质的MMP14对于鱼类和人类IPSC衍生的培养物中都是必不可少的。细胞外基质(ECM)通过仍在定义并主要在成年期进行研究的机制来调节突触可塑性。使用斑马鱼后脑中兴奋性突触的实时成像,我们观察到短期(动态)和寿命更长(稳定)突触的双峰分布。通过消化或Brevican缺失破坏ECM的动态动态而不是稳定的突触,并导致突触密度降低。相反,基质金属蛋白酶14(MMP14)的丧失导致Brevican的积累并增加了稳定的突触池,从而导致突触密度增加。在运动学习测定中依赖经验的突触可塑性所必需的MMP14和Brevican。通过数学建模补充,这些数据定义了ECM重塑在保持大脑发育过程中突触的动态子集中的重要作用。引言神经元突触数量在大脑发育过程中明显增加,并经历了长时间的经验依赖性精致,以塑造成人大脑功能1。在人类中,前额叶皮质突触在整个幼儿期间增加,随后在青春期进行修剪2,3,突触可塑性的改变与神经发育疾病有关4,5。细胞外基质(ECM)是糖和糖蛋白的晶格,填充了大脑的细胞外空间,最多占脑体积6的20%。ECM也是突触可塑性的关键调节剂7,8。这种观点的许多证据来自于成年后酶消化ECM的研究。这些发现ECM消化可以在9-11的皮质回路中重新打开可塑性,损害学习和记忆12,13,并促进
依赖经验的突触可塑性的最引人注目的特征之一是它在学习和记忆中的作用。当我们体验新事件或从事新任务时,会激活特定的突触途径。重复激活这些途径会导致LTP,从而增强了突触更有效地传输信号的能力。这种突触增强有助于记忆巩固,从而使新学习的信息存储在大脑的神经回路中。例如,当一个人学会骑自行车或演奏乐器时,重复的练习会导致大脑突触网络的变化,从而使学习的行为更加自动和精致[3]。
突触可塑性,突触在响应活动中随着时间的推移而增强或削弱的能力,在学习,记忆和整体认知功能中起着至关重要的作用。这是神经系统适应性的基本机制。在神经退行性疾病的背景下,突触可塑性的破坏对认知能力下降和神经元功能障碍有显着贡献。了解这些机制提供了治疗疾病的潜在治疗途径,例如阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,亨廷顿氏病和肌萎缩性侧面硬化症(ALS)[1]。
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在最近发表的免疫性论文中,XU及其同事表明,通过液态液相分离增强嵌合抗原受体(CAR)聚类,尤其是通过纳入CD3ε,可以改善免疫突触(IS)形成,抗原敏感性,抗原敏感性,和长期的细胞毒性。他们优化的汽车设计(E B6i 28z)模仿基于TCR的关键特征IS,减少了对血液学和实体瘤的疲惫和改善反应。免疫突触(IS)是一种高度专业的界面,在免疫细胞和抗原呈递细胞或靶细胞之间形成。它是T细胞激活,信号传导和效应子功能的关键平台。1经典由T细胞受体(TCR)参与形成,表现出一个特征性的“牛眼”结构,其中包含称为超分子激活簇(SMAC)的同心环。SMAC包括几个组合:1)中央SMAC(CSMAC),富含TCR和相关的信号分子; 2)外围SMAC(PSMAC),包含LFA-1等粘附分子; 3)远端SMAC(DSMAC),它是一个富含肌动蛋白的区域,具有CD45之类的蛋白质。1 CD2是一种重要的共刺激和粘附分子,在PSMAC和DSMAC之间分配,有助于完整性和下游信号传导。2这种复杂的结构确保了精确和持续的T细胞激活。相比之下,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞是一种癌症免疫疗法中的革命性工具,形成非经典性是与TCR介导的突触显着不同的结构。4,53 CAR-T细胞突触的特征是混乱,多灶信号簇,缺乏定义的PSMAC以及更快的近端信号传导以及快速溶酶体募集。
摘要在该领域达成共识,即小胶质细胞在神经发育过程中起着杰出作用,例如突触修剪和神经元网络成熟。因此,出现了当前将小胶质细胞缺陷与神经发育障碍(NDDS)相关的动量。这个概念受啮齿动物的研究和临床数据的挑战。有趣的是,小胶质细胞的数量减少或小胶质细胞功能不一定会导致明显的NDD表型,而神经精神病症状似乎主要在成年期发展。因此,仍然开放讨论小胶质细胞是否确实是健康神经发育必不可少的。在这里,我们批判性地讨论了小胶质细胞在突触修剪中的作用,并突出区域和年龄依赖性。我们提出了在NDD的背景下的小胶质细胞介导的突触修剪的更新模型,并讨论了针对这些疾病治疗这些疾病的小胶质细胞的潜力。
细胞命运多样性,因此是免疫功能的调节。3,6癌症,先天和适应性免疫反应在与恶性细胞作斗争中强烈合作。在自适应免疫系统中,表达细胞表面CD8的细胞毒性T细胞(分化8)是抗癌免疫反应中最有效的效应子,并形成了当前成功的癌症免疫疗法的主链。7尽管如此,T淋巴细胞的功能失调的免疫反应可能导致癌症的进展。8研究双向细胞 - T淋巴细胞与癌细胞之间的细胞相互作用将揭示癌细胞(I)抗药性的基本机制以及(ii)T淋巴细胞活性对恶性细胞的功能障碍。癌细胞和免疫效应子的异质性及其相互作用是恶性疾病的标志。 在血液系统恶性肿瘤中,与急性髓细胞性白血病(AML)一样,免疫生物学甚至更复杂,因为白血病细胞具有正常造血祖细胞的某些免疫学特征,并且在骨骨髓元素或循环血液等各种环境中可能发生相互作用。 9因此,AML是突出研究重要性的理想模型。 事件的精细而动态的监视(例如 ,钙动员)在IS形成过程中突出了统治细胞命运的关键机制。 是形成将导致事件从T淋巴细胞和白血病细胞之间的初始接触开始,并在数小时内延伸。 这些事件包括癌细胞和免疫效应子的异质性及其相互作用是恶性疾病的标志。在血液系统恶性肿瘤中,与急性髓细胞性白血病(AML)一样,免疫生物学甚至更复杂,因为白血病细胞具有正常造血祖细胞的某些免疫学特征,并且在骨骨髓元素或循环血液等各种环境中可能发生相互作用。9因此,AML是突出研究重要性的理想模型。事件的精细而动态的监视(例如,钙动员)在IS形成过程中突出了统治细胞命运的关键机制。是形成将导致事件从T淋巴细胞和白血病细胞之间的初始接触开始,并在数小时内延伸。这些事件包括
摘要性别如何通过青春期影响PFC的突触发育尚不清楚。在这里,我们描述了从青春期到成年的大鼠PFC中性别特异性细胞和突触轨迹。与其他发育阶段相比,成年女性PFC 5层的兴奋性较低。与长期增强或MGLUR3-LTD不同,内源性大麻素介导的长期抑郁(ECB-LTD)的发育过程是性二态的。 ECB-LTD在少年女性中表达,但仅出现在男性青春期中。eNdovanilloid TRPV1R或欧洲央行受体在LTD期间以顺序和性二态性方式参与。欧洲央行/香草素系统的基因表达是顺序的,性别是特定的。ltd-无能的少年男性的CB1R相互作用抑制蛋白CRIP1A和2AG降解酶ABHD6的表达水平升高。对ABHD6或MAGL的药理抑制作用,在年轻男性中启用了Ltd,而AEA降解的抑制作用无效。这些结果揭示了大鼠PFC的成熟轨迹的性别差异。
经验依赖性的神经胶质突触修剪在雕刻脑电路连通性期间在早期生命的关键时期发挥着关键作用。最近的进步表明,神经元和神经胶质吞噬细胞之间的分层级联级联串联策划了这种精确的,有针对性的突触消除。我们将重点放在来自强大的果蝇遗传模型的研究上,参考了小鼠工作的补充发现。我们同时介绍神经元到神经元和神经胶质细胞间信号通路指导经验依赖经验的神经胶质突触修剪。我们讨论了分泌的长距离提示和细胞表面短路线索的推定层次结构,该线索起作用,以依次编排神经胶质激活,在效果,靶标识别,吞噬,然后吞噬吞噬作用,以便进行突触修剪。配体受体伴侣在不同的果蝇和小鼠研究中讨论了在不同情况下介导的这些阶段的伴侣。信号提示包括磷脂,小神经递质,胰岛素样肽和蛋白质。讨论了这些配体的保守受体,以及受体身份仍然未知的机制。提出了潜在的机制,即在早期临时临界时期内依赖经验依赖的神经胶质突触消除的紧密时间限制,以及在成熟时重新开放这种可塑性的潜在手段。
此预印本的版权所有者于 2025 年 2 月 14 日发布此版本。;https://doi.org/10.1101/2025.02.07.25321793 doi: medRxiv preprint