突触体传统上是从啮齿动物或死后人类脑组织中富集的,但啮齿动物模型缺乏人类特有的突触特征,而死后组织中突触体的功能受到死后间隔的限制,并且通常仅显示疾病终点。此外,由于道德问题和可用性问题,只有少数研究针对人类样本。然而,神经类器官 (NO) 已成为分离完整和活的人类神经末梢以研究人类特有的突触传递方面的可能新来源。此外,突触体的富集通常使用密度梯度离心进行,这需要大量的起始材料。在本研究中,我们开发了一种应用差速离心方案从人类 NO 中富集突触结构的方法。然后,我们使用基于质谱的定量蛋白质组学来记录突触和生长锥特异性蛋白的富集,并在 KCl 刺激下进行定量磷酸化蛋白质组学来证明衍生突触结构的活力和生理功能。
从不同的角度描述了抽象的突触多样性,从释放的特定神经递质到其多样化的生物物理特性和蛋白质组谱。然而,在大脑中所有突触种群中,尚未系统地识别出跨性水平的突触多样性。为了量化和识别神经元细胞类型的特定突触特征,我们将Syngo(突触基因本体学)数据库与小鼠新皮层的单细胞RNA测序数据相结合。我们表明,单独具有与所有基因相同的功率的突触基因可以区分细胞类型。细胞类型的歧视能力并非在突触基因上平均分布,因为我们可以识别具有更大细胞类型的表达的功能类别和突触室。突触基因和特定的Syngo类别属于三种不同类型的基因模块:在所有细胞类型上的逐步表达,选定的细胞类型中的梯度表达以及细胞类别类别或特定于细胞类别的特征。此数据提供了对新皮层突触多样性的更深入的了解,并确定潜在标记,以选择性地识别特定神经元种群中的突触。
23医学遗传学系,儿科系医学系,中心医院,魁北克大学,中心埃弗兰特·索莱里大学拉瓦尔大学拉瓦尔大学魁北克魁北克省魁北克加拿大。
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了解突触功能和神经回路动力学如何受到调节是神经科学的基石,因为这些过程对于信息传递、记忆形成和对环境变化的适应性反应至关重要。它们提供了对大脑如何处理信息、适应经验和对伤害做出反应的见解,例如通过学习中的突触可塑性、创伤后的神经再生和对环境变化做出反应的自适应电路重塑等机制。这些机制对于理解精神和神经系统疾病的病理生理学也至关重要。虽然已经取得了重大进展,例如高分辨率成像技术的开发和关键分子调节剂的识别,但对突触特性和神经回路在时间和空间维度上的精确调节仍然了解不足。解决这些挑战对于揭示大脑可塑性背后的分子机制和推进神经和精神疾病的新治疗方法至关重要。本研究主题重点关注调节突触功能和神经回路动力学的时空分子机制。它汇集了旨在弥补现有知识空白的各种研究。通过深入研究突触特性的分子基础及其动态变化,该研究主题提供了对突触功能调节和电路可塑性的重要见解,其更广泛的目标是增进我们对大脑可塑性及其对神经系统疾病的影响的理解。
多巴胺能神经元细胞死亡,与细胞内-突触核蛋白( -syn) - 富含蛋白质聚集体[称为“ Lewy Bodies”(LBS)],是帕金森氏病(PD)的良好特征。从多个实验模型中获得的许多证据表明, -syn在PD发病机理中发挥了作用,不仅是病理学的触发因素,而且是通过病理扩散的疾病进展的介体。在这里,我们使用了一种基于机器学习的方法来识别由来自PD患者衍生的不同 -Syn致病结构引起的猴子中神经退行性的独特特征。出乎意料的是,我们的结果表明,在非人类灵长类动物中,少量的奇异 - syn聚集体与LBS中存在的较大的淀粉样蛋白原纤维一样有毒,从而增强了该物种中临床前研究的需求。此外,我们的结果提供了支持PD的真实多因素性质的证据,因为多种原因可以引起多巴胺能神经变性的类似结果。
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突触变化在记忆过程中起着重要作用。然而,即使在基础条件下,大脑状态对海马网络中突触反应的调节仍然知之甚少。我们记录了自由活动的雄性大鼠在五条海马通路上诱发的突触反应。我们发现,在齿状回穿通通路 (PP-DG) 突触处,清醒状态下的反应比睡眠状态下的反应要强。在 CA1 的 Schaffer 侧支 (SC-CA1) 突触处,非快速眼动睡眠 (NREM) 状态下的反应比其他状态下的反应要强。在快速眼动睡眠 (REM) 期间,PP-DG 和 SC-CA1 突触处的反应比 NREM 状态下的反应要弱,而穹窿至伏隔核突触处 (Fx-NAc) 处的反应比其他状态下的反应要强。相比之下,穹窿对内侧 PFC 突触 (Fx-PFC) 的反应和穹窿对杏仁核突触 (Fx-Amy) 的反应受警觉状态的调节较弱。延长睡眠时间会导致 PP-DG 和 Fx-Amy 突触发生突触变化,但不会导致其他突触变化。突触反应也与局部振荡有关,并且在 Fx-PFC 和 Fx-NAc 之间高度相关,但在 Fx-Amy 和这些突触之间不相关。这些结果揭示了突触特异性调节可能有助于睡眠-觉醒周期中的记忆巩固。
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