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World File Search System第二信使
药理学与毒理学硕士（药学）
推荐书籍/文献：PC-520：普通药理学（2 学分）第 1 章：药理学简介：ADME 和影响疾病状况的因素。第 2 章：受体作为药物靶点的概念、受体分类、结构、药物受体相互作用、G 蛋白、受体特性、受体理论、激动剂、拮抗剂 第 3 章：GPCR 分类、受体调节：GPCR 脱敏、下调、上调、G 蛋白信号调节剂 第 4 章：离子通道和离子通道连接受体及其调节 第 5 章：核受体和跨膜信号传导机制、第二信使系统 第 6 章：转录因子，特别强调 Nrf2 和 NF-kB，转录因子的作用机制、药理学靶点和在不同疾病条件下的作用 第 7 章：膜转运蛋白和药物反应 第 8 章：剂量反应关系和不同类型的拮抗作用 第 9 章：使用不同实验模型进行功效和毒性评估、剂量反应分析、临床前开发中的安全边际。 第 10 章：药物研发、制药行业和监管 推荐书籍
基于药物再利用的联合治疗在临床前视网膜病变模型中表现出与突变无关的疗效
遗传性视网膜病变是一种毁灭性疾病，在大多数情况下缺乏治疗选择。由于此类疾病中发现的突变种类繁多，因此无论潜在的遗传病变如何，减轻病理生理的疾病修饰疗法都是可取的。我们测试了一种基于系统药理学的策略，该策略通过 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 调节抑制细胞内 cAMP 和 Ca2+ 活性，使用坦索罗辛、美托洛尔和溴隐亭共同给药。该治疗改善了 Pde6 β rd10 和 RhoP23H/WT 视网膜色素变性小鼠的视锥光感受器功能并减缓了退化。在 PDE6A-/- 狗中，经过 7 个月的药物输注后，视锥变性得到适度缓解。该治疗还改善了 Leber 先天性黑蒙 Rpe65-/- 小鼠模型中的视杆通路功能，但不能防止视锥变性。 RNA 测序分析表明，接受药物治疗的 Rpe65-/- 和 rd10 小鼠的代谢功能得到改善。我们的数据表明，通过多种受体作用改变第二信使水平的儿茶酚胺能 GPCR 药物组合可提供一种潜在的改善视网膜变性的疾病疗法。
评论文章 多酚与氧化应激诱发甲状腺癌相关靶酶之间的相互作用
致癌作用最严重的标志性步骤是氧化应激，它会诱导细胞 DNA 损伤。虽然在正常情况下 ROS 是重要的第二信使，但在癌症等病理条件下，由于氧化还原酶表达不平衡，可能会发生氧化应激。最近的研究有确凿的证据，表明氧化应激和甲状腺癌之间存在基于甲状腺激素合成的相互依赖关系。事实上，抗氧化防御系统的减弱可能在甲状腺癌进展的几个步骤中发挥作用。根据之前进行的研究，未来针对酶 ROS 源的药物设计（作为单一药剂或组合药剂）必须进行测试。多酚具有调节甲状腺癌生物事件（包括抗氧化活性）的潜力。针对酶 ROS 源而不影响生理氧化还原状态可能是一个重要的目的。至于其他癌症模型中讨论过的天然化合物的潜在化学预防机制，多酚对甲状腺癌的影响尚无定论，而且很少得到证实。因此，需要进一步科学研究多酚对甲状腺癌的抗氧化作用的特点。本综述阐明了一些多酚与甲状腺癌细胞发育过程中氧化反应中的关键酶之间的关联。本综述给出了正常生理或病理环境下酶促 ROS 源作用和氧化还原信号传导的要点，并概述了目前可用的多酚衍生的 TPO、LOX、NOX、DUOX、Nrf2 和 LPO 调节剂。
磷酸二酯酶4在肿瘤中的多面作用
磷酸二酯酶4（PDE4）是一种特异性水解第二信使训练营的酶，在调节多种细胞功能中具有关键作用。近年来，PDE4对癌症研究引起了极大的兴趣，并且其在肿瘤发生和发育中的作用已逐渐阐明。研究表明，通过促进细胞增殖，迁移，入侵和抗凋亡，PDE4的异常表达或PDE4活性异常与多种癌症的起始和进展有关，包括肺，结直肠癌和血液学癌症。此外，PDE4还影响了肿瘤免疫微环境，通过抑制抗肿瘤免疫反应，减少T细胞激活并促进肿瘤相关的巨噬细胞极化，通过抑制抗肿瘤的免疫反应，降低T细胞激活，从而影响肿瘤免疫微环境。但是，PDE4家族可能具有致癌作用和抑制肿瘤的作用，这可能取决于肿瘤的特定类型和等级。PDE4抑制剂已引起了巨大的兴趣，直接抑制肿瘤细胞生长并恢复免疫监测能力，以增强肿瘤细胞的清除。目前正在研究几种PDE4抑制剂，目的是探索它们在癌症治疗中的潜力，尤其是在具有免疫检查点抑制剂的组合策略中，以改善治疗性效率并减轻常规化学疗法的副作用。本综述提供了肿瘤发生，耐药性，免疫疗法和抑制剂的抗肿瘤作用的PDE4的概述，旨在指导PDE4作为肿瘤疗法的新靶标。
CGAS刺道途径泛素化在先天免疫和多种疾病中的作用
CGAS丁字道在先天免疫中至关重要，尤其是在抗病毒反应和细胞应激管理中。CGA通过启动第二信使环循环GMP-AMP合酶（CGAMP）的合成作为细胞质DNA传感器，后来激活了STING途径，从而导致产生I型Interferons和其他细胞因子和其他细胞因子，并激活型肠道菌群的激活。最近的研究表明，泛素化变化密切调节CGAS刺激途径的功能。泛素化修饰影响CGA和刺激的稳定性和活性，同时还通过调节其降解和信号强度来影响免疫反应的准确性。e3泛素连接酶特异性地通过泛素化改变来促进降解或调节与CGAS刺激相关的蛋白的信号传导。此外，CGAS刺激途径的泛素化在各种细胞类型中具有不同的功能，并与NF-K B，IRF3/7，自噬和内质网应力接合。这种泛素介导的调节对于维持先天免疫的平衡至关重要，而过度或不足的泛素化可能会导致自身免疫性疾病，癌症和病毒感染。对CGAS插入途径内的泛素化过程进行了广泛的检查，阐明了其先天免疫中的特定调节机制，并确定了对相关疾病进行干预的新颖靶标。
关于研究主题“核外 DNA 激活 cGAS-STING 通路及其对人类疾病的药物调节”的社论
着丝粒缺陷、染色体不稳定性和伴随的 cGAS-STING 通路激活与纤维化标志物增加相关，表明 cGAS-STING 通路与人类疾病的免疫调节有关（Paul 等人，2022 年；Contreras-Galindo 等人，2023 年）。该研究课题促进了对人类疾病中 cGAS-STING 通路激活的多学科理解。此外，它旨在强调 cGAS-STING 调节剂的进展，为治疗自身免疫性疾病和癌症的药物研发工作做出贡献。环鸟苷酸环化酶 (cGAS) 对核外 DNA（无论是自身的还是外来的）的检测在人类健康中起着至关重要的作用（Dvorkin 等人，2024 年）。当 cGAS 与核外 DNA 结合时，它会刺激第二信使环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，从而激活干扰素基因刺激物 (STING)。STING 激活会触发各种细胞反应，包括干扰素调节因子 3 (IRF3) 的激活和干扰素的释放 (Hopfner and Hornung，2020 年)。cGAS-STING 通路激活可导致多种结果，例如细胞周期停滞、细胞凋亡和免疫系统的募集 (Decout 等人，2021 年)。最近的研究结果表明，染色体分离缺陷可激活系统性硬化症中的 cGAS-STING 通路，可能导致异常的自身免疫反应 (Paul 等人，2022 年)。研究人员正在努力寻找特定且有效的 cGAS-STING 抑制剂，以抑制自身免疫性疾病中的 cGAS-STING 通路。最近的一项研究表明，黄酮类化合物对 cGAS-STING 通路有效（Li 等人，2023 年），此外，黄酮类化合物还具有很强的抗炎活性（Gonfa 等人，2023 年）。本研究课题还强调了甘草提取物和甘草多糖对 cGAS-STING 通路的功效。相反，cGAS-STING 激动剂可能具有治疗益处；最近的一项研究表明，激活该通路会诱导 IFN-β 并启动 CD8 + T 细胞
PDE4C1 检测试剂盒
图 1：PDE4C1 检测试剂盒原理图解。该检测使用荧光素标记的环状鸟苷酸（PDE4C1 为 cAMP-FAM），其中磷酸基团与环状核苷酸结合。这是一种旋转速度快（低 FP）的非常小的分子。PDE4C1 催化环状核苷酸中磷酸二酯键的水解并释放磷酸基团。在第二步中，游离磷酸基团被特定的磷酸结合纳米珠（结合剂）识别，从而形成大型复合物，运动受限（高 FP）。FP 与 PDE4C1 活性成正比。该检测需要荧光微孔板读数仪，该读数仪能够测量荧光偏振 (FP)，并配备读取 FP 信号所需的部件。有关 FP 技术的更多信息，请访问我们的技术说明：FP、检测原理和应用。注意：截至 2025 年 1 月，此协议已重新优化性能。可根据要求提供此试剂盒的早期版本。背景磷酸二酯酶 (PDE) 通过水解第二信使 cAMP (环磷酸腺苷) 和 cGMP (环磷酸鸟苷) 信号，在动态调节这些信号传导中起重要作用。PDE 超家族由 11 个家族组成，其中 PDE4、7 和 8 是 cAMP 特异性水解酶，因此可调节对其的正向和负向反应。PDE4 是心血管组织中第二丰富的 PDE。PDE4 是一种 cAMP 特异性 PDE，也是最大的 PDE 亚家族，具有超过 35 种不同的同工型，因此也是特征最广泛的 PDE 同工酶。它是大多数炎症细胞和气道平滑肌中的主要同工酶，与炎症性气道疾病有关。PDE4 抑制剂罗氟司特已被批准用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD)。
雌激素对大脑的作用
除了影响下丘脑和其他与生殖有关的脑区外，卵巢类固醇还对整个脑部、血清素通路、儿茶酚胺能神经元、基底前脑胆碱能系统以及海马结构（一个与空间记忆和陈述性记忆有关的脑区）产生广泛影响。因此，卵巢类固醇对情感状态和认知有可测量的影响，对痴呆症有影响。本综述讨论了两种作用；这两种作用似乎都涉及卵巢激素的基因组作用和非基因组作用的结合。首先，血清素系统的调节似乎与中脑缝中雌激素和孕激素敏感神经元的存在以及血清素神经元投射轴突的脑区中可能存在的非基因组作用有关。其次，卵巢激素在雌性大鼠 4 至 5 天的发情周期内调节海马 CA1 区突触的周转。雌二醇诱导新的兴奋性突触形成，涉及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体，而这些突触的下调涉及细胞内孕激素受体。一种新的快速放射免疫细胞化学方法通过标记和量化所涉及的特定突触和树突分子，使突触形成的证明成为可能。虽然 NMDA 受体激活是突触形成的必要条件，但抑制性中间神经元可能发挥关键作用，因为它们表达核雌激素受体-α (ER)。雌激素也可能局部调节突触形成的兴奋性锥体神经元中突触接触位点的事件。事实上，最近的超微结构数据显示，在海马主细胞、轴突、轴突末端和神经胶质突起上的部分树突棘内存在核外 ER 免疫反应。特别是，ER 在树突中的存在与突触形成的模型相一致，在该模型中，树突的假足长出以寻找新的突触接触，雌激素通过第二信使系统调节局部转录后事件。
有关C-Tetraamp的技术信息
名称：环状四腺苷单磷酸盐，钠盐Syn。：环状四核酸 / C-A4 / CA 4描述：C-Tetraamp是一种环状核苷酸，其中四个5'-AMP单元通过3'-5'磷酸二酯键相互连接以形成环状结构。特性：发现环状寡磷酸盐（例如C-tetraamp）是与许多原核生物中与侵入性遗传元件相关的III型CRISPR-CAS相关检测和降解的新型细菌第二信使。在识别和结合侵入性靶RNA后，III型干扰络合物的CAS10亚基会产生环状寡腺苷酸盐，进而充当CSM6核糖核酸的变构激活剂，从而降解了入侵者衍生的RNA转录物。建议循环寡核苷酸的大小取决于存在的III型CRISPR-CAS系统，其中c-tetraamp是Thermus Thermophilus中主要的信号分子（根据Kazlauskiene等人的所有数据，（2017）和Niewoehner等。（2017））。规格：结晶或冻干的钠盐。请记住，由于冻干形式对湿度的敏感性，该化合物的相等浓度可能会不同。该化合物甚至可以收缩至小体积液滴。通常，产品位于管的圆锥形底部。微摩尔量通过紫外线以max确定。纯度：典型分析要大于95％（HPLC / UV / 259 nm）。该产品不是无菌的，尚未对内毒素进行测试。打开管子时，请确保在盖子内不会丢失任何物质。溶解度：C-Tetraamp可溶于水和水缓冲液（≥8mm，尚未确定限制）。请仔细，最好使用超声波或涡流来实现总和混合。稳定性和存储：C-Tetraamp在室温下具有足够的稳定性，并且在处理或发货期间不需要特殊护理。尽管如此，我们建议该化合物应在冰箱中存储，在较长的储存周期中，最好以冷冻干燥的形式存储。
926 BAY 2965501：一种高选择性 DGK zeta 抑制剂，用于……
背景第二信使二酰甘油在 T 细胞受体 (TCR) 下游信号传导和 T 细胞活化中起关键作用。二酰甘油激酶 zeta (DGK z ) 是一种脂质激酶，它通过磷酸化二酰甘油产生磷脂酸来调节 T 细胞活化，从而充当配体独立的细胞内免疫检查点。DGK z 的抑制有可能增强 T 细胞对次优肿瘤抗原的启动，并以 TCR 参与依赖的方式克服肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制。我们在各种临床前体外和体内研究中评估了 DGK z 抑制剂 BAY 2965501 的特异性、有效性和安全性。方法和结果 BAY 2965501 是一种高选择性、有效的人/鼠交叉反应 DGK z 抑制剂。在体外，BAY 2965501 增强了自然杀伤细胞和 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤力，并增强了白细胞介素 2 诱导的自然杀伤细胞活化。重要的是，BAY 2965501 对 DGK z 的抑制能够克服转化生长因子β、前列腺素 E2 和腺苷信号在 T 细胞中传递的抑制信号。然而，BAY 2965501 在体外对人肿瘤细胞系没有表现出直接的抗增殖作用。从原发性人肿瘤中分离的人肿瘤浸润淋巴细胞的单细胞测序显示，DGK z 在耗竭的 CD8+ TCR 克隆型中特异性高表达，表明该 T 细胞亚群具有潜在的免疫抑制作用。此外，BAY 2965501 有效增强了表达肿瘤反应性 TCR 的人 T 细胞的体外抗肿瘤反应性。体内实验中，BAY 2965501 降低了 T 细胞耗竭标志物，例如程序性细胞死亡受体 1 和 T 细胞免疫球蛋白粘蛋白 3，并增强了长期感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的小鼠的抗病毒 T 细胞反应。在 MB49、F9 和 Hepa129 同基因小鼠肿瘤模型中，与载体治疗相比，BAY 2965501 单一疗法可减缓肿瘤生长。与抗 PDL-1 单一疗法相比，BAY 2965501 与抗程序性细胞死亡配体-1 (抗 PDL-1) 抗体联合使用可减缓肿瘤生长。临床前毒理学研究仅显示低度胃肠道影响，表明临床特征可耐受。结论总之，BAY 2965501 是一种高效、选择性、口服 DGK z 抑制剂。 BAY 2965501 在实体瘤中的首次人体临床试验目前正在招募患者 (NCT05614102)。这项研究将评估 BAY 2965501 的安全性、耐受性、最大耐受剂量或给药剂量、药代动力学、药效学和肿瘤反应特征。致谢编辑支持由 Rachel Fairbanks、BA (Hons)、Complete HealthVizion、IPG Health Medical Communications 提供，并由拜耳公司资助。伦理批准所有动物实验均按照德国动物福利法进行，并经柏林当局批准（柏林国家职业安全、健康保护和技术安全办公室，LAGetSi；编号 A0378/12）