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公正的体外和体内药物锚筛网鉴定了MTAP-DEL中MTA合件PRMT5抑制剂的抗性和敏化机制
母亲反对脱皮性同源物4（SMAD4）是介导TGF-β信号转导的Smad转录因子家族的成员。SMAD4功能突变或缺失的丧失在约30％的胰腺导管腺癌（PDAC）和大肠癌腺癌和食管腺癌患者的15％，并且与预后不良有关。在过去的二十年中，其肿瘤抑制作用的作用已被阐明，SMAD4的损失足以促进多种GEM模型中的肿瘤发生。为了识别SMAD4缺陷癌的新型治疗脆弱性，在SMAD4等源性PDAC模型中采用了CRISPR辍学方法。我们将stearoyl-COA去饱和酶SCD鉴定为Smad4缺陷型环境中的合成致命靶标。scd对于从头脂质生物发生至关重要，并催化单不饱和脂肪酸的产生速率限制步骤。体外遗传学和药理学研究证实了这种合成的致命关系。此外，药物锚定的CRISPR辍学筛选和RNA表达分析表明，饱和脂肪酸对SCD抑制作用的积累驱动SMAD4缺陷细胞中的细胞毒性。用基于CRISPR的SCD敲除和特征良好的SCD抑制剂（A939572）的小鼠研究表明，SMAD4-突变异种移植模型中具有抗肿瘤功效。但是，与SCD的遗传基因敲除（KO）相比，药理学抑制剂在抑制体内肿瘤增殖方面的有效性较小。一起，这些数据将SCD识别为SMAD4突变癌中的选择性漏洞。
Adam Yaari 公正的体外和体内药物锚筛网鉴定了MTAP-DEL中MTA合件PRMT5抑制剂的抗性和敏化机制 stearoyl-COA去饱和酶是SMAD4缺陷癌症中的合成致命靶标 发现TNG908：选择性，大脑渗透物，MTA MTA合件PRMT5抑制剂在MTAP中有效...
结果：〜20K药物和目标的学习机制捕获了关键的功能关系。将平台应用于高度选择性的USP1抑制剂TNG348，我们确定了和验证的细胞机制，解释了整个肺癌细胞系和PDX模型的药物反应变化> 50％。响应映射可以开发预测性生物标志物逻辑和潜在合理组合。
基于筛网印刷有机电化学晶体管设计逆变器，针对低压和高频操作
心血管（CV）疾病和骨质疏松症（OP）与类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎有关。骨骼和血管生物标志物和参数，以及1年抗TNF治疗对这些标记物的影响，以确定RA和AS中血管病理生理学与骨代谢之间的相关性。三十六名患者接受了Etanercept或Certolizumab Pegol治疗，17例接受ETN治疗的患者被包括在一项为期12个月的随访研究中。骨骼和血管标记先前由ELISA评估。通过DXA和定量CT（QCT）测量骨密度。通过超声评估了流动介导的血管舒张（FMD），常见的颈动脉内膜厚度（IMT）和脉冲波速度（PWV）。多个相关分析表明骨骼和血管标记之间的关联。骨蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白，硬化蛋白和组织蛋白酶K分别与FMD，IMT和PWV显着相关（p <0.05）。此外，由QCT与IMT成反比的总和和小梁BMD（p <0.05）。另一方面，在血管参数中，血小板衍生的生长因子BB和IMT分别与DXA股骨和QCT总BMD相关（p <0.05）。在RM-ANOVA分析中，抗TNF治疗以及基线骨钙素，Procollagen 1 N末端丙肽（P1NP）或维生素D3水平确定IMT一年变化（P <0.05）。在MANOVA分析中，基线疾病活动指数（DAS28，BASDAI），这些指数的一年变化以及CRP对骨骼和血管标记之间多种相关性的影响（p <0.05）。作为骨与血管生物标志物之间相互作用的模式在基线和12个月之间有所不同，抗TNF疗法影响了这些关联。我们发现RA和接受抗TNF疗法的患者中有很多相关性。一些骨标记与血管病理生理学有关，而某些血管标记与骨骼状态相关。关节炎，全身性炎症和疾病活动可能会引起血管和骨骼疾病。关节炎，全身性炎症和疾病活动可能会引起血管和骨骼疾病。