随着计算能力的快速发展以及计算化学和生物学的进步,计算工具在药物发现和开发中的作用变得越来越重要,提高了研究效率,降低了临床前和临床试验的成本和潜在风险。机器学习,尤其是深度学习,作为人工智能 (AI) 的一个分支,在药物发现和开发中表现出显著的优势,包括高通量和虚拟筛选、药物分子的从头设计以及解决困难的有机合成。本综述总结了药物发现和开发中使用的 AI 技术,包括它们在药物筛选、设计和解决临床试验挑战中的作用。最后,讨论了基于 AI 技术的药物发现和开发面临的挑战以及未来的潜在方向。
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b“总结大脑的纯粹复杂性使我们了解其在健康和疾病中功能的细胞和分子机制的能力。全基因组关联研究发现了与特定神经系统型和疾病相关的遗传变异。此外,单细胞转录组学提供了特定脑细胞类型及其在疾病期间发生的变化的分子描述。尽管这些方法为理解遗传变异如何导致大脑的功能变化提供了巨大的飞跃,但它们没有建立分子机制。为了满足这种需求,我们开发了一个3D共培养系统,称为IASEMBLOI(诱导的多线组件),该系统能够快速生成同质的神经元-GLIA球体。我们用免疫组织化学和单细胞转录组学表征了这些Iassembloid,并将它们与大规模CRISPRI的筛选结合在一起。在我们的第一个应用中,我们询问神经胶质细胞和神经元细胞如何相互作用以控制神经元死亡和生存。我们的基于CRISPRI的筛选确定GSK3 \ XCE \ XB2在存在高神经元活性引起的活性氧的存在下抑制了保护性NRF2介导的氧化应激反应,这先前在2D单一神经元筛选中没有发现。我们还应用平台来研究ApoE-4的作用,APOE-4是阿尔茨海默氏病的风险变体,对神经元生存的影响。与APOE-3-表达星形胶质细胞相比,表达APOE-4表达星形胶质细胞可能会促进更多的神经元活性。该平台扩展了工具箱,以无偏鉴定大脑健康和疾病中细胞 - 细胞相互作用的机制。 “
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•缺乏几个细胞过程和已知对正常神经发育至关重要的全身过程的测定(请参阅章节在体外电池中的发育神经毒性(测定的描述)和DNT IVB的评估以进行化学测试)。
利用置信度分数的一个关键挑战是,当提示提供置信度分数时,LLM 会表现出过度自信。Wei 等人(2024) 在他们的 SimpleQA 基准中证明了这种现象,观察到各种前沿 LLM(包括 GPT-4 和 Claude)都存在一致的过度自信。这种固有的局限性强调了仔细解释 LLM 生成的置信度分数的必要性。直接使用原始置信度分数作为人工审查的阈值可能不是最佳选择。Wei 等人(2024) 还发现,利用 LLM 的随机性来确定置信度作为答案频率的衡量标准可以改善校准,特别是对于较大的前沿模型,但除了 01-preview 之外,仍然表现出过度自信。值得注意的是,两种方法都表现出近似单调的关系,这可能表明重新校准是产生校准概率的潜在途径。
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