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胶质母细胞瘤凋亡启动增加使 BH3 类似物能够实现治疗靶向性
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 6 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.06.13.448232 doi：bioRxiv 预印本
一种针对 BCL-XL 和 BCL-2 的新型 BH3 类似物 AZD0466 对恶性胸膜间皮瘤的临床前模型有效
摘要恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，其治疗方法仅限于顺铂和培美曲塞化疗。最近，我们表明，针对 BCL-2 调节的凋亡途径的药物可以在体外杀死 MPM 细胞系，并在体内控制肿瘤生长。这些研究表明，BCL-XL 是主要的促存活 BCL-2 家族成员，与其在细胞和患者肿瘤样本中的高水平表达相关。在这项研究中，我们展示了另一种抑制剂 AZD4320，它以 BCL-XL（和 BCL-2）为靶点，也可以在体外有效杀死 MPM 肿瘤细胞（EC 50 值在 200 nM 范围内），并且通过使用 AZD5991 共同抑制 MCL-1 可以增强这种效果。此外，我们表明，一种新型纳米颗粒 AZD0466（其中 AZD4320 与聚乙二醇化聚赖氨酸树枝状聚合物化学结合）在小鼠异种移植研究中抑制肿瘤生长的效果与标准化疗顺铂一样有效，并且当两种药物联合使用时，这种效果会增强。至关重要的是，与其他靶向 BCL-XL 的 BH3 类似物相比，血小板减少症（一种与 BCL-XL 抑制相关的靶向毒性）在整个治疗期间显著降低。这些临床前发现为未来在 MPM 中以及实际上依赖 BCL-XL 的其他实体瘤类型中对新型 BH3 类似物制剂进行临床评估提供了理论依据。
靶向和酶切维生素 E 类似物的合理药物设计作为化疗的新辅助治疗：体外和体内评估其对降低阿霉素心脏毒性的作用
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2021 年 5 月 21 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.05.20.445072 doi：bioRxiv preprint
硝基呋喃类抗生素的类似物是强效的 GroEL/ES 抑制剂前体药物。
在之前的两项研究中，我们确定化合物 1 是一种中等强度的 GroEL/ES 抑制剂，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有弱至中等抗菌活性，包括枯草芽孢杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和 SM101 大肠杆菌（其脂多糖生物合成途径受损，使细菌对药物更具渗透性）。基于这些研究，我们开发了两系列类似物，其关键子结构与已知抗菌剂相似，即硝基喹啉（羟基喹啉部分）和硝呋喃妥因/硝基呋喃妥因（双环-N-酰腙骨架）。通过生化和细胞分析，我们鉴定出有效的 GroEL/ES 抑制剂，这些抑制剂可选择性阻断屎肠球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的增殖，且对人结肠和肠道细胞的细胞毒性较低。最初，我们仅发现含羟基喹啉的类似物在我们的 GroEL/ES 介导的
瑞典Webforum闪回上的芬太尼类似物
秘密生产的非药物芬太尼污染了北美的街道海洛因供应，并且一直是过量流行病的关键驱动力（Mars，Rosenblum＆Ciccarone，2019年）。These synthetic opioid analogs are severeal times more potent than heroin per mg ( Ciccarone, Ondocsin & Mars, 2017 ; Suzuki & El-Haddad, 2017 ) and are increasingly becoming a problem in Europe as well ( Guerrieri, Rapp, Roman, Thelander & Kronstrand, 2017 ; Mounteney, Giraudon, Denissov & Griffiths, 2015 ), including瑞典，这项研究的位置。瑞典以严格的药物控制政策而闻名（Moeller，2019年），它单独调节了新的精神活性物质（NPS），而不是在美国和中国（Armenian，vo，vo，barr-warker＆lynch＆lynch，2018; repard＆repard＆repard＆pardo＆pardo＆pardo＆pardo＆pardo＆pardo＆pardo＆pardo＆pardo的集体调整化合物的集体调整。此程序意味着以比当局禁止的更快的速度引入了新的模拟（Mars等，2019； Suzuki＆El-Haddad，2017）。公共卫生机构就个人物质提出了法律建议，政府决定安排它们。sub-
CRISPR/CAS9介导的HOS1敲除揭示其在拟南芥中次生代谢调节中的作用 智能家居电源管理算法，用电动汽车和光伏面板“ 2279 全基因组识别和分析胡椒（Capsicum annuum L.）中高度特定的CRISPR/CAS9编辑位点 量子力学的经典本体论的末尾？ 基于同步辐射的电池材料表征 胰岛素ICODEC周刊：类型2 ... 的基础胰岛素类似物 使用DNA编码的图书馆技术和机器学习增强化学空间 靶向肿瘤抗性机制
摘要：在拟南芥中，含环的E3泛素连接酶高表达的高响应基因1（HOS1）是冷信号传导的主要调节剂。在这项研究中，进行了第一个外显子中HOS1基因的CRISPR/CAS9介导的靶向诱变。DNA测序表明，由HOS1的基因组编辑引入的固定插入导致出现过早的停止密码子，从而破坏了开放的阅读框架。将获得的HOS1 CAS9突变植物与SALK T-DNA插入突变体（HOS1-3线）进行了比较，就其对非生物胁迫的耐受性，二级代谢产物的积累和参与这些过程的基因表达水平的积累而言。在暴露于冷应激后，在HOS1-3和HOS1 Cas9植物中都观察到了冷响应基因的耐受性和表达。HOS1突变会导致转化细胞中植物甲状腺素合成的变化。葡萄糖醇（GSL）的含量被1.5次下调，而转基因植物中氟乙醇糖苷的上调为1.2至4.2倍。还改变了拟南芥中次级代谢的相应MYB和BHLH转录因子的转录物丰度。我们的数据表明，HOS1调节的下游信号传导与植物甲壳虫生物合成之间存在关系。
新型 BF-30 类似物的设计和生物学评估...
作者：J Qi · 2020 · 被引用 4 次 — 膜活性宿主防御肽——新型抗癌药物开发的挑战和前景。CPLip。2011；164：766-81。30.Schweizer F...
原文 姜黄素类似物 Da0324 下调 LINC01021 通过激活 P53 抑制胃癌进展
摘要：姜黄素是一种安全、经济有效的多靶点天然药物，在癌症治疗中具有潜力。最近，我们报道了一种新型姜黄素类似物 Da0324，其稳定性和抗癌活性显著提高。然而，Da0324 抗癌活性的分子机制仍然很大程度上未知。长链非编码 RNA 已被证明在癌症的发展和进展中发挥重要作用，可能是癌症治疗的潜在靶点。在这里，我们表明 Da0324 治疗下调了胃癌细胞中 LINC01021 的表达。Da0324 治疗或用反义寡核苷酸敲低 LINC01021 显著抑制了胃癌细胞的生长，并且在体外和体内上调了 P53 表达并下调了 Bcl-2 表达。此外，在胃癌细胞中，Da0324 处理或 LINC01021 敲低可抑制细胞迁移、侵袭和上皮间质转化 (EMT)，并诱导细胞凋亡和自噬。此外，LINC01021 的过表达促进了胃癌细胞的生长和 EMT，抑制了 P53 表达并增加了 Bcl-2 表达。最后，LINC01021 的过表达逆转了 Da0324 的抗癌作用。我们的研究结果表明 Da0324 具有一种新的抗癌机制，LINC01021 可能是治疗胃癌的潜在治疗靶点。
长期接受核苷（酸）类似物 (NA) 治疗的慢性 HBV 感染患者的血清 HBV RNA 动态和药物停药预测价值
背景：核苷（酸）类似物 (NA) 作为慢性乙型肝炎 (CHB) 的一线抗病毒治疗策略之一，既可以有效抑制几乎所有患者的乙型肝炎病毒 (HBV) 复制，又可以改善肝纤维化的发展。1,2 然而，NA 疗法很少导致功能性治愈（即 HBsAg 消失），因为 NA 对共价闭合环状 DNA (cccDNA) 的作用有限，而 cccDNA 被认为是病毒持续存在的主要原因。3 因此，停止 NA 常常伴有各种病毒和临床复发的发生。4 – 6 尽管治疗结束时 (EOT) 的肝内 cccDNA 水平可能是 CHB 患者对抗病毒治疗持续反应的有力预测指标，但肝活检和缺乏标准测试进展限制了其在临床实践中的应用。寻找预测持续病毒反应的替代标志物的研究正在进行中。作为 HBV cccDNA 转录活性的替代指标，血清乙肝表面抗原 (HBsAg) 已被提倡作为监测 CHB 患者治疗反应的新型血清标志物，而 HBsAg 清除被视为 CHB 抗病毒治疗的最终目标。所有主要的国际 CHB 感染指南都推荐 HBsAg 消失（无论有无 HBsAg 抗体 (anti-HBs)）作为 CHB 患者，尤其是乙肝 e 抗原 (HBeAg) 阴性患者的 NA 治疗的最佳终点。1,2,7 在最近的一项荟萃分析 8 中，EOT HBsAg 水平 < 100 IU/mL 被建议作为停止 NA 治疗的最佳临界值，无论是 HBeAg 阳性还是 HBeAg 阴性 CHB 患者。还发现血清 HBV RNA（由 cccDNA 转录而成）与 cccDNA 的存在相关，并与对 NA 的反应相关。9 – 12 因此，HBV RNA 可能是长期 NA 治疗后肝内 cccDNA 水平的另一种临床替代标志物，可用于