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雌激素通过下调 miR-26a 逆转 HDAC 抑制剂介导的 Aicda 抑制以及抗体和自身抗体反应中的类别转换
雌激素导致女性对微生物疫苗产生强烈的抗体反应，并且容易患上自身免疫性疾病，尤其是抗体介导的系统性自身免疫性疾病。我们推测这是由于雌激素介导的类别转换 DNA 重组 (CSR) 和体细胞超突变 (SHM) 增强所致。正如我们所表明的，雌激素通过上调 HoxC4 来促进 AID 表达，这对于 CSR 和 SHM 都至关重要，而 HoxC4 与 NF- κ B 一起关键地介导 Aicda (AID 基因) 启动子的激活。我们在此认为，雌激素对 Aicda 表达的额外调节是通过表观遗传机制发生的。正如我们所展示的，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDI) 短链脂肪酸 (SCFA) 丁酸和丙酸以及药理学 HDI 丙戊酸可上调沉默 AID 表达的 miRNA，从而调节 C57BL/6 小鼠中的特异性抗体反应和易患狼疮的 MRL/Fas lpr/lpr 小鼠中的自身抗体反应。在这里，使用组成型敲除 Esr1 − / −
结合疫苗的合理设计
摘要。细菌多糖被归类为 T 细胞非依赖性抗原，可在成人体内诱发保护性抗体，而加强注射无法产生增强反应或促进抗体类别转换。由于 T 细胞依赖性抗原（通常是蛋白质）既能产生增强的抗体水平，又能促进抗体类别转换，因此人们认为将 T 细胞非依赖性多糖抗原转化为 T 细胞依赖性抗原是非常可取的，尤其是用于高危人群。目前，许多临床试验报告了结合疫苗在诱导产生针对许多以前免疫原性较差（主要是 T 细胞非依赖性）抗原的抗体方面的有效性。除了含有细菌多糖的结合疫苗外，还正在配制和研究含有来自各种病原体的相关肽的疫苗。然而，关于它们的合成、使用和功效仍存在疑问。疫苗接种的最佳年龄和最佳蛋白载体的选择仍在研究中，佐剂的使用问题也同样如此，因为佐剂的使用会极大地影响疫苗的效力。还必须考虑表位的间距和大小以及最终结构的大小和组成，分子大小和抗原聚集在增加免疫原性方面的重要性已得到充分证实。必须解决这些问题，以便开发针对世界范围内一些常见感染的结合疫苗，包括疟疾、细菌性脑膜炎以及铜绿假单胞菌和淋病奈瑟菌感染，因为这些感染的易感性增加，病原体对化疗药物和/或抗生素具有耐药性。（Pediatr Res 32：376-385，1992）
与年龄相关的对 SARS-CoV 的免疫反应异质性......
尽管两剂 mRNA 疫苗可以很好地预防 SARS-CoV-2，但关于疫苗对 80 岁以上人群的关注变体 (VOC) 的有效性的数据很少 1 。在这里，我们分析了老年参与者和年轻医护人员接种 mRNA 疫苗 BNT162b2 2 后的免疫反应。第一剂疫苗接种后的血清中和和结合 IgG/IgA 随着年龄的增加而降低，80 岁以上的参与者的血清中和和结合 IgG/IgA 明显下降。与野生型相比，80 岁以上参与者的血清对 B.1.1.7、B.1.351 和 P.1. 关注变体的中和效力明显较低，并且在第一剂后更有可能缺乏对 VOC 的任何中和作用。然而，在第二剂之后，无论年龄大小，都可以检测到对 VOC 的中和。第一剂后，对 SARS-CoV-2 Spike 特异性 B 记忆细胞的频率在老年应答者中高于无应答者。老年参与者表现出类别转换细胞的体细胞超突变明显减少。SARS-CoV-2 Spike 特异性 T 细胞 IFNγ 和 IL-2 反应随着年龄的增长而降低，并且两种细胞因子主要由 CD4 T 细胞分泌。我们得出结论，老年人是一个高风险人群，需要采取特定措施来增强疫苗反应，特别是在令人担忧的变体正在传播的情况下。
与年龄相关的对 SARS-CoV 的免疫反应异质性......
尽管两剂 mRNA 疫苗可以很好地预防 SARS-CoV-2，但关于疫苗对八十岁以上人群关注变体 (VOC) 的有效性的信息很少 1 。在这里，我们分析了老年参与者和年轻医护人员接种 BNT162b2 mRNA 疫苗 2 后的免疫反应。老年人在接种第一剂疫苗后，血清中和作用和结合 IgG 或 IgA 水平较低，八十岁以上的参与者尤其明显下降。八十岁以上参与者的血清对 B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）和 P.1.（Gamma）VOC 的中和效力低于对野生型病毒的中和效力，并且在第一剂后更有可能缺乏对 VOC 的任何中和作用。但是，在第二剂之后，无论年龄大小，都可以检测到对 VOC 的中和作用。首次接种后，对疫苗有反应的老年患者（其血清显示出中和活性）中 SARS-CoV-2 刺突特异性记忆 B 细胞的频率高于无反应者。老年参与者的类别转换细胞的体细胞超突变明显减少。老年参与者中 SARS-CoV-2 刺突特异性 T 细胞产生的干扰素-γ 和白细胞介素-2 较少，这两种细胞因子主要由 CD4 T 细胞分泌。我们得出结论，老年人是高风险人群，有必要采取特定措施来增强该人群的疫苗反应，特别是在令人担忧的变种正在传播的情况下。
senataxin 在 R 环介导的神经变性中的作用
Senataxin 是一种 RNA：DNA 解旋酶，在转录过程中形成的 RNA：DNA 杂合体 (R 环) 的分解中起着重要作用。R 环参与调节生物过程，例如免疫球蛋白类别转换、基因表达和 DNA 修复。R 环的过度积累会导致 DNA 损伤和基因组完整性丧失。Senataxin 对于维持 R 环的最佳水平以防止 DNA 损伤至关重要，并充当基因组守护者。在细胞核内，Senataxin 与各种 RNA 加工因子以及 DNA 损伤反应和修复蛋白相互作用。Senataxin 相互作用物包括生存运动神经元和锌指蛋白 1，它与它们共同定位在亚核体中。尽管 senataxin 普遍存在，但它的突变会特异性地影响神经元，并导致不同的神经退行性疾病，例如肌萎缩侧索硬化症 4 型和伴有眼球运动障碍的共济失调 2 型，这分别归因于 senataxin 的功能获得突变和功能丧失突变。此外，脊髓性肌萎缩症中 senataxin 水平低（功能丧失）会导致 R 环积聚，从而造成 DNA 损伤和运动神经元变性。Senataxin 可能在多种细胞过程中发挥多种功能；然而，它在 R 环解析和维持基因组完整性方面的新兴作用正在神经退行性疾病领域引起关注。在这篇综述中，我们重点介绍了 senataxin 在 R 环解析中的作用及其作为治疗神经退行性疾病的治疗靶点的潜力。
b-cell级转换在智能中智能中的免疫力 -
摘要胃肠道是由数万亿个共同微生物殖民的，这些微生物共同形成了微生物组，并对OR-GANISM稳态做出了基本贡献。肠道免疫系统必须忍受这些受益的共生，同时防止致病生物从系统性扩散中。体液免疫在此过程中起着关键作用，每天都有大量的Im-munoglobulin（Ig）A分泌到管腔中，调节Mi-Crobiome，并防止细菌侵蚀上皮细胞。然而，人们对IgG抗体在肠道中的作用有所增加，包括对新生儿免疫发育，病原体和肿瘤耐药性的有益作用，以及病理在驱动炎症性肠道疾病（IBD）中慢性炎症（IBD）中的病理作用。这些抗体同型在效应函数上有所不同，IgG表现出与IgA相对的促炎能力。因此，导致产生不同抗体同种型的过程，类别转换重组（CSR），需要仔细调节，并由普遍的局部挑战产生的免疫学提示进行了策划。通常，诸如CD40在B细胞上的启动信号导致激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）的诱导，但是第二个细胞因子介导的信号决定了哪种Ig重链的表达。虽然驱动肠道IgA反应的细胞因子是对肠道如何产生的IgG反应的清晰度，以及这些提示如何在IBD中发挥功能障碍。在这里，我们回顾了调节肠道中切换到IgA vs IgG的关键机制，这些过程可以在感染和IBD中进行治疗。
白细胞介素-4 作为 IgG4 的新兴治疗靶点
我们饶有兴趣地阅读了Simpson等人报道的手稿。1他们首次证明了针对白细胞介素4（IL-4）受体α的单克隆抗体dupilumab在治疗合并腹膜后纤维化的免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）中的显著疗效。考虑到IgG4-RD患者在糖皮质激素减量过程中经常复发，且停药困难，2他们的患者在开始使用dupilumab后2个月内就能停用泼尼松，甚至12个月内保持稳定而无复发，这具有很大的价值。1他们还发现dupilumab在整个治疗过程中没有出现明显的不良反应。我们之前已经揭示了IL-4在IgG4-RD的发病机理中起着重要作用。 3–5 尤其是产生 IL-4 的滤泡辅助 T 细胞有助于该疾病中的 IgG4 类别转换和浆母细胞分化。3–5 Simpson 等人报告的病例将基础研究结果与转化应用联系起来，并揭示了度匹鲁单抗作为 IgG4-RD 患者糖皮质激素减量和复发抑制剂的可能性。我们很高兴看到他们的出色报告，并想提出几个问题以澄清。第一个是关于 IgG4-RD 的诊断。抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎可能与 IgG4-RD 相似，因为 ANCA 相关性血管炎患者通常表现出血清 IgG4 水平升高和 IgG4 阳性 B 细胞浸润以及发炎组织纤维化，而中性粒细胞炎症、肉芽肿性改变、坏死性病变和多核巨细胞不是 IgG4-RD 的常见发现。6 因此，血清 IgG4 水平和病理性 IgG4 阳性 B 细胞浸润的发现可能不足以区分这两种疾病。此外，虽然腹膜后纤维化是 IgG4-RD 患者的主要器官受累之一，但也有报道称出现 ANCA 阳性腹膜后纤维化。 6 ANCA 阳性腹膜后纤维化的临床特征与 IgG4-RD 非常相似，均以老年和男性为主。总之，在最终诊断为 IgG4-RD 之前，需要仔细排除 ANCA 相关性血管炎。在此背景下，我们想询问患者是否有任何 ANCA 相关性血管炎而非 IgG4-RD 的迹象，例如发烧、血液中性粒细胞计数和血清 C 反应蛋白水平升高、ANCA 阳性以及前列腺组织中的中性粒细胞浸润、肉芽肿形成、坏死性血管炎和多核巨细胞。值得注意的是，报告了类似的肉芽肿性多血管炎并发鼻炎、腹膜后纤维化和病理证实的肉芽肿性前列腺炎以及 PR3-ANCA 阳性的病例。7 此外，前列腺炎是肉芽肿性多血管炎最常见的肾外泌尿生殖系统表现。8