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World File Search System类抗生素
多重耐药革兰氏阴性细菌治疗指南...
近年来，治疗学中引入了新的抗菌药物，包括新的 β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂组合和头孢地尔，以满足面对日益增长的耐药性的治疗需求。不同的专业协会也批准了针对这些微生物引起的感染的不同治疗指南，包括欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）、美国传染病学会（IDSA）和西班牙传染病和临床微生物学会（SEIMC）的指南。所有这些指南都基于科学证据，但其建议中专家意见的权重有所不同。ESCMID 和 IDSA 都包含针对产生超广谱 β-内酰胺酶的微生物的治疗建议。 IDSA 是唯一一个包括 Am pC 生产商的组织，所有组织都致力于治疗由耐卡巴培南类抗生素的肠杆菌和鲍曼不动杆菌以及耐多药或难治性铜绿假单胞菌引起的感染，而 IDSA 和 SEIMC 则包括关于嗜麦芽窄食单胞菌治疗的建议。未来的指南应整合当前指南未涵盖的新抗菌药物和新的创新管理方案。
Jadomycins 的多种 DNA 切割能力...
已知的参与 DNA 切割的灵菌红素氧化剂。15,16 在 10 µ M 浓度下，jadomycin B 未产生可检测到的 DNA 损伤。添加铜离子会以浓度依赖性方式促进 jadomycin B 对双链 DNA（II 型）的单链切割。最佳切割发生在 jadomycin B/Cu(II) 比率介于 0.5 和 1 之间时；仅使用 10 µ M 铜时未观察到切割。降低任一试剂的浓度都会降低切割程度，表明该反应不是催化反应。需要 Cu(II) 来引起 DNA 损伤，这让人想起博来霉素所表现出的金属介导作用机制，17 博来霉素是一种用于治疗某些癌症的糖肽类抗生素。这些药物通过氧依赖性的铁介导的 DNA 骨架切割发挥细胞毒作用。与天然产物灵菌红素一样，15,16 jadomycin B 可能能够还原 Cu 2 + 离子以产生类似的芬顿型化学反应，其中活性氧物质是造成 DNA 损伤的原因。在以亮氨酸作为唯一氮源的条件下培养时，委内瑞拉链霉菌 ISP5230 会产生 jadomycin L，18 jadomycin B 的结构异构体
重症监护病房内获得的医疗相关感染
• 2021 年，在重症监护病房 (ICU) 住院超过两天的患者中有 11,551 名 (15.6%) 出现至少一种 ICU 获得性医院相关感染 (HAI)（肺炎、血流感染或尿路感染）。 • 在 ICU 住院超过两天的所有患者中，10% 出现肺炎，8% 出现血流感染 (BSI)，4% 出现尿路感染 (UTI)。 • 66% 的肺炎发作与插管有关，38% 的 BSI 发作与导管有关，97% 的 UTI 发作与导尿管有关。 • ICU 获得性肺炎发作中分离出的最常见微生物是铜绿假单胞菌，ICU 获得性血流感染中分离出的凝固酶阴性葡萄球菌，以及 ICU 获得性尿路感染中分离出的大肠杆菌。 • 53% 的“治疗日”（DOT）中抗菌药物的使用是经验性的，38% 的 DOT 中是指导性的，9% 的 DOT 中是预防性的。 • 15% 的金黄色葡萄球菌分离株对苯唑西林有耐药性 (MRSA)，7% 的肠球菌属对糖肽有耐药性。据报道，20% 的大肠杆菌分离株、42% 的克雷伯氏菌属分离株和 46% 的肠杆菌属分离株对第三代头孢菌素有耐药性。据报道，12% 的克雷伯氏菌分离株、30% 的铜绿假单胞菌分离株和 85% 的鲍曼不动杆菌分离株对卡巴培南类抗生素有耐药性。
共价化学在靶向蛋白质降解中的应用
用于治疗各种临床适应症，包括癌症、抗感染、胃肠道、中枢神经系统和心血管疾病。1–3 例如，阿司匹林是一种已使用了 100 多年的止痛药，它共价乙酰化环氧合酶-1 (COX-1) 的活性丝氨酸残基，而 COX-1 是一种在前列腺素生物合成中起关键作用的酶。4–6 除阿司匹林外，青霉素类抗生素是另一个经典的共价抑制剂例子，其中 β-内酰胺支架不可逆地与细菌 DD-转肽酶 (也称为青霉素结合蛋白) 的活性位点丝氨酸结合，从而使负责细菌细胞壁合成的酶失活。 7,8 尽管共价药物取得了成功，但在 2013 年首个共价激酶抑制剂依鲁替尼获批之前，共价药物在药物化学和药物开发中一直被忽视。人们之所以不愿使用共价药物，主要是因为人们担心由于反应性混乱、半抗原化和特异性药物相关毒性而导致的潜在脱靶毒性。9–11 研究表明，化学反应性药物代谢物可以与肝脏蛋白共价结合，从而引起肝毒性。12,13 放射性标记研究表明，产生的反应性物质与各种细胞蛋白共价结合，这可能导致细胞毒性。14 在某些情况下，反应性药物代谢物与蛋白质的共价结合可能具有免疫原性，导致患者出现过敏反应。1,15
脂质聚合物混合纳米载体作为计算研究支持的不同抗SARS-COV-2药物的组合平台
根据美国和欧洲当局的说法，大环内酯类药物是作为肺炎病例或可接受的替代方案作为第一线治疗的选择。In France, the recommendations include amoxicillin as a rst choice or a macrolide, while in Germany, the rst choice is penicillin and the alternative drug is a macrolide, and in Italy, the rst choices are penicillin, amoxicillin, ampicillin plus sulbactam, and amoxicillin plus clavulanic acid, and the alternative is a mac- rolide作为认可的组合。9这促使我们探索了这类抗菌素，寻找一种COVID-19疗法。在这些药物中，阿奇霉素是一种对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有广泛活性的大环内酯类抗生素。此外，阿奇霉素在uenza和肺炎链球菌中对嗜血杆菌具有抗菌活性，这些活性是负责下呼吸道疾病的抗菌活性。先前的10项研究报道了阿奇霉素对各种病毒的体外抗病毒活性，如Zika，Ebola，Rhinovirus，Enterovirus，enthovirus，Enterovirus，in lienza和最近的SARS-COV-2病毒。11烟酰胺是一种广泛使用的驱虫剂，在治疗许多肺部疾病（如哮喘和囊性brosos）以及COVID-19中被重新使用，这是由于其支气管扩张症的效果，抑制了粘液的产生，并释放了pro-Ins pro-Ins-into-intomator cytokines。12此外，尼古兰具有据报道的抗菌活性，这可能是对打击肺部超感染的好处。14超过13，piroxicam是一种有效的非甾体抗毒剂，可以减少细胞因子风暴，它具有针对1型疱疹病毒的体外抗病毒活性。
主题：奥玛环素（Nuzyra®）片剂
奥玛环素 (Nuzyra) 是一种口服和静脉 (IV) 氨基甲基环素类抗生素，属于四环素类，于 2018 年 10 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗由易感菌引起的社区获得性肺炎 (CAP) 和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI) 的成人患者。奥玛环素已显示出对表达四环素特异性耐药机制的菌体的活性，包括外排和核糖体保护。奥玛环素还于 2021 年被 FDA 授予孤儿药资格，用于治疗非结核分枝杆菌 (NTM) 引起的感染。美国传染病协会 (IDSA) 针对 CAP (2019) 和 ABSSSI (2014) 的现行指南未将奥玛环素列为推荐药物。CAP 指南提到，奥玛环素需要在门诊环境中进一步验证。对于住院患者，由于只有一份已发表的报告，且安全性信息不太明确，委员会决定不将奥玛环素列为目前推荐治疗方案的替代方案。多中心队列研究表明，当患者对其他更成熟的抗感染药物产生耐药性时，奥玛环素是某些 NTM 感染的有效替代治疗方案。
TAG 邮件：2024 年 1 月至 6 月报告、出版物、药物安全累计清单 每两周 TAG 邮件 - 资源列表 2024 年 6 月 20 日
新南威尔士州 TAG 活动 当前的电子邮件讨论 -COVID-19 抗病毒药物的本地协议。截止日期为 2024 年 6 月 28 日 -TGA 拟议的药品标签规则更新反馈。截止日期为 2024 年 7 月 8 日 -实施年轻人从儿科到成人护理的复杂和/或昂贵药物过渡指导原则。截止日期为 2024 年 7 月 12 日 最近完成的电子邮件讨论 -为出院患者提供虚拟药房服务 -Shingrix（7 月 19 日 TAG 大会后更新） 即将推出：关于重症监护药物协议的调查。请联系 Sasha Bennett，邮箱地址为 sasha.bennett@svha.org.au，了解有关任何电子邮件讨论、出版物或即将召开的会议的更多信息。编辑精选 AA：临床决策支持作为预防手术室用药错误的工具 - 链接 AJHP：电子健康记录的评估 药物相互作用定制编辑器 (DICE) - 链接 AJHP：2021 年有关用药过程的实践增强出版物 - 链接 AJHP：重症监护药剂师对最佳实践模式和专业活动优先排序的看法 - 链接 AP：社论：药品的质量使用：现在谁拥有它？ - 链接 AP：减少体弱老年人的抗高血压药物处方 - 链接 BJCP：应对甲氨蝶呤毒性：研究亚叶酸和葡萄糖苷酶的治疗作用 - 链接 BJCP：改进缬更昔洛韦在实体器官移植中预防的挑战以及治疗药物监测在成人中可能发挥的作用 - 链接 BMJ：更广泛地使用氨甲环酸来减少手术出血可能使患者和卫生系统受益 - 链接 BMJ：探索非劣效性试验中的不同目标 - 链接 BMJ：阿片类药物巨头如何部署剧本来塑造医生的思想 - 链接 BMJ QS：社论：提高成人和儿童的用药安全：需要做些什么？ – 链接 CADTH：英夫利昔单抗用于免疫检查点抑制剂治疗相关毒性 - 链接 CADTH：抗细胞因子疗法和皮质类固醇用于 CRS 和 T 细胞接合剂或 CAR-T 细胞疗法后的神经毒性 - 链接 DrugSaf：与儿童用药错误相关的风险因素 - 链接 EHJ：低剂量阿司匹林用于预防动脉粥样硬化性心血管疾病 - 链接 EHJ：何时应停用心血管药物 - 链接 EJCP：SGLT2 抑制剂相关糖尿病酮症酸中毒的住院病例特征 - 链接 IJCP：描述药剂师对慢性非癌症疼痛护理的干预措施 - 链接 JAGS：药物审查和停用对老年住院患者的临床影响 - 链接 JAMA：脓毒症或感染性休克成人患者长期与间歇性输注 β-内酰胺类抗生素 - 链接 JAMA：连续与间歇性输注脓毒症危重患者间歇性 β-内酰胺类抗生素输注 - 链接
药物研发是生物医学科学的永恒挑战
纵观历史，人类一直梦想着找到治愈疾病的灵丹妙药和长生不老的灵丹妙药。正如中国民间流传的神农氏“日尝百草以尝其药用价值”的传说一样，在现代医学出现之前的数千年里，只有天然药物和主要源于经验的用药方法才能用于治疗疾病。当流行病肆虐而医学无法提供缓解时，巫术便占了上风，但最终还是无法战胜疾病。各种致命的人类疾病，如瘟疫、天花和肺结核，在历史上一直存在并夺走了无数人的生命，直到它们最终被医学的力量所控制。随着以解剖学、生理学、微生物学和免疫学为基础的现代医学的发展，药物发现不再是一个仅仅依赖经验的偶然过程。现代化学和制药工业的兴起使得人们不仅能够利用天然来源的物质，而且能够利用化学合成的物质来对抗人类的各种疾病。例如，磺胺类、青霉素和链霉素类抗生素的应用，暂时使人类摆脱了细菌感染性疾病的噩梦。随着DNA双螺旋结构的发现和分子生物学的发展，人们对疾病和药物靶点的认识不断加深，延伸到基因和分子水平。此外，由于蛋白质结构生物学的发展，人们可以捕获小药物分子与其靶标大分子之间的直接相互作用。这些科学进步导致了第一种靶向抗肿瘤药物伊马替尼的发现，用于治疗慢性粒细胞白血病[1]。尽管出现了化学合成药物，但天然产物仍然是药物的基础和主要来源
鲍曼不动杆菌 ST374 的基因组见解揭示了广泛且不断增加的耐药组和病毒组
基于 WGS 的监测大大提高了追踪临床相关病原体多药耐药克隆的全球传播和出现的能力。在本研究中，我们对属于序列类型 ST374 的鲍曼不动杆菌 (菌株 Ac56) 进行了基因组表征和比较分析，该菌株于 1996 年首次在巴西分离。Ac56 的基因组分析预测了总共 5373 个基因，其中 3012 个基因在来自欧洲、亚洲、北美和南美国家的 ST374 鲍曼不动杆菌分离株的九个基因组中是相同的。GoeBURST 分析将 ST374 谱系分为克隆复合体 CC3（国际克隆 IC-III）。ST374 克隆的抗性基因组分析预测了与重金属和临床相关的 β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素耐药性相关的基因。在这方面，在两种密切相关的鲍曼不动杆菌菌株中，内在的 bla ADC 基因与插入序列 IS Aba1 相关；包括 Ac56 菌株，该基因可能与对美罗培南的中等敏感性相关。其他四种耐卡巴培南的鲍曼不动杆菌菌株携带 IS Aba1/bla OXA-23 基因阵列，该基因阵列与转座子 Tn 2008 或 AbaR4 型耐药岛中的 Tn 2006 相关。虽然 ST374 的鲍曼不动杆菌菌株大多数毒力基因是相同的，但来自泰国的三种分离株含有 KL49 荚膜基因座，该基因座先前在高毒力鲍曼不动杆菌 LAC-4 菌株中发现。对三十四种预测质粒的分析显示八个主要组，其中 GR-6（LN − 1）和 GR-2（LN − 2）占主导地位。所有菌株（包括最早的分离株 Ac56）都含有至少一个完整的原噬菌体，但未检测到任何 CRISPR 相关 (cas) 基因。总之，A. baumannii ST374 的基因组数据显示该谱系有潜力成为成功的克隆。
优先开发新型广谱抗生素化合物
日内瓦和班加罗尔，2024 年 6 月 11 日——全球抗生素研究与开发伙伴关系 (GARDP) 和 Bugworks Research Inc. (Bugworks) 今天宣布了一项合作协议，共同开发一种具有广谱抗生素活性的创新化合物 (BWC0977)，用于对抗导致危及生命的感染的多重耐药细菌。根据协议，GARDP 将向 Bugworks 提供高达 2000 万美元的技术和资金支持，用于 BWC0977 的药物和临床联合开发。作为回报，Bugworks 授予 GARDP 在 146 个国家/地区制造和商业化 BWC0977 的权利，这些国家几乎都是中低收入 (LMIC)。BWC0977 具有体外活性，可对抗导致严重医院内感染（如肺炎、血流感染和复杂性尿路感染）的多种病原体。这些病原体包括世卫组织的关键优先病原体、耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌，这些病原体目前几乎没有治疗选择。根据 GRAM 的研究，仅这两种病原体就占了 2019 年抗生素耐药性 (AMR) 相关死亡人数的五分之一以上。研究还显示，在全球许多国家，超过 80% 的鲍曼不动杆菌临床分离株对卡巴培南类抗生素具有耐药性。GARDP 执行董事 Manica Balasegaram 表示：“我们很高兴与 Bugworks 合作，在化合物 BWC0977 开发的关键阶段进行重点投资。抗生素管线中的许多化合物缺乏创新特性，未能针对优先病原体。相比之下，BWC0977 因其新颖性和满足未满足的公共卫生需求的潜力而脱颖而出。” Bugworks 联合创始人兼首席执行官 Anand Anandkumar 表示：“Bugworks 很高兴与 GARDP 合作，通过临床开发推进化合物 BWC0977 的研发，以治疗各种耐药性细菌感染。此次合作的首要目标是让西方国家和 AMR 负担较重的中低收入国家同时获得这种化合物。我们感谢 CARB-X 对 BWC0977 的持续支持，从先导化合物优化到人体临床试验，从而使该资产能够进入 GARDP 合作轨道。” BWC0977 的开发反映了全球卫生生态系统为应对 AMR 危机而加强的决心。Bugworks 成立于 2014 年，在印度班加罗尔的细胞和分子平台中心 (C-CAMP) 孵化。自 2017 年以来，