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针对核糖体蛋白质折叠活性的抗朊病毒药物可减少 PABPN1 聚集
HAL 是一个多学科开放存取档案库，用于存放和传播科学研究文献，无论这些文献是否已出版。这些文献可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
核糖体样蛋白的代谢和氧化还原信号传导...
摘要：视网膜色素变性 (RP) 患者的视锥细胞感光功能丧失严重影响了患者的中心视力、日常视力以及生活质量。视锥细胞的丧失是视杆细胞退化的结果，其方式与 RP 相关的许多基因的致病突变无关。我们探索了这一现象，并提出视杆细胞的丧失会触发由核氧还蛋白样 1 ( NXNL1 ) 基因编码的视杆衍生视锥细胞活力因子 (RdCVF) 表达的减少，从而中断视杆细胞和视锥细胞之间的代谢和氧化还原信号传导。在提供支持这一机制的科学证据后，我们提出了一种恢复这种丢失的信号并防止 RP 动物模型中视锥细胞视力丧失的方法。我们还解释了如何恢复这种信号以防止该疾病动物模型的视锥视力丧失，以及我们计划如何通过使用腺相关病毒载体施用编码营养因子 RdCVF 和硫氧还蛋白酶 RdCVFL 的 NXNL1 产物来应用这种治疗策略。我们详细描述了该转化计划的所有步骤，从药物设计、生产、生物验证，到未来临床试验所需的分析和临床前资格，如果成功，将为这种无法治愈的疾病提供治疗方法。
paras：非核糖体肽合成酶的底物特异性的高准确机器学习
非核糖体肽是化学和功能多样的天然产物，具有重要的医学和农业应用。细菌和真菌基因组包含数千种非知名功能的非核糖体肽生物合成基因簇（BGC），为肽发现提供了有希望的资源。可以通过预测非透射体肽合成酶（NRPSS）中腺苷酸（a）结构域的底物（a）结构域来推断这种肽的核心结构特征。但是，现有的域预测方法依赖于有限的数据集，并且经常与选择大型基材或较少研究的域中的域斗争。在这里，我们系统地策划和计算分析了3,254个域，并介绍了两个新的高准确性特异性预测指标，Paras和Parasect。通过应用PARAS鉴定出具有异常高的L- tryptophan特异性的一种新型域，并且在相应的NRP上进行完整的蛋白质质谱法表明它可以指导链霉菌物种中与色氨酸肽相关的代谢产物的产生。在一起，这些技术将加速新型NRPS及其代谢产物的表征。Paras和Parasect可在https://paras.bioinformatics.nl上找到。
糖酵解和糖体中的蛋白质易位...
摘要。锥虫会引起被忽视的热带疾病，本综述讨论了针对糖酵解和糖体内部蛋白质易位作为治疗这些感染的策略的潜力。不同的研究表明，糖酵解是克氏锥虫、布氏锥虫和利什曼原虫等寄生虫的主要能量来源，它们的糖酵解酶与人类糖酵解酶有很大不同，为选择性药物开发提供了机会。抑制糖酵解可导致寄生虫大量死亡，因为即使部分阻断该途径也会破坏三磷酸腺苷的产生，而三磷酸腺苷对于寄生虫的生存至关重要。本综述还研究了跨糖体膜的蛋白质易位机制，特别是过氧化物酶的关键作用；糖体蛋白的错误定位会对寄生虫的生存产生不利影响。了解蛋白质输入的机制和糖体酶的独特特性可以促进针对这些特定目标的合理药物设计。总体而言，本综述强调需要创新的治疗方法来有效应对锥虫病带来的挑战，并主张进一步研究这些寄生虫的代谢脆弱性，以开发有针对性的有效治疗方法。
真核生物核糖体中药物结合残基的自然变异
标题 真核核糖体中药物结合残基的天然变异 作者 Lewis I. Chan 1,& 、Chinenye L. Ekemezie 1,& 、Karla Helena-Bueno 1 、Charlotte R. Brown 1 、Tom A. Williams 2,* Sergey V. Melnikov 1,* 附属机构 1 纽卡斯尔大学生物科学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔，NE2 4HH 2 布里斯托尔大学生物科学学院，英国布里斯托尔，BS8 1TQ & 贡献相同 通讯 * 通讯地址：tom.a.williams@bristol.ac.uk 和 sergey.melnikov@newcastle.ac.uk 摘要 针对真核核糖体的药物作为研究工具和针对癌症、真菌和其他致病性的潜在疗法正变得越来越重要真核生物。然而，由于缺乏比较研究，我们目前不知道有多少真核生物拥有与人类相同的核糖体药物结合位点，以及有多少与人类有显著差异。目前，这种知识上的差距因真核生物基因组中存在假基因而加剧，由于我们无法区分真正的突变、假基因和测序伪影，使得这些比较分析具有挑战性。在本研究中，我们通过使用一种利用物种间进化关系的新方法解决了这个问题。使用这种方法，我们确定了 8,563 种代表性真核生物中 58 种核糖体药物结合残基的序列变体，追溯了这些变异的进化历史，从 20 亿年前真核生物的出现到它们随后分化成不同的谱系。出乎意料的是，我们发现酵母和人类（通常用作研究核糖体/药物相互作用的模型真核生物）与大多数其他真核生物不同，因为 rRNA 替换主要发生在动物和真菌中，但在大多数其他真核生物中不存在。此外，我们证明了以前在常见病原体利什曼原虫和疟原虫中发现的结构变异，这些变异被视为少数真核生物物种所特有的，但实际上为大量真核生物所共有。值得注意的是，一些真核生物谱系的核糖体药物结合位点与人类的差异比人类与细菌的差异更大。总体而言，我们的研究提供了真核生物核糖体药物结合位点进化的最完整概述（在单个物种、单个残基和单个药物的水平上），确定了与人类相比具有结构不同的核糖体药物结合位点的真核生物谱系。这些发现为利用核糖体靶向药物作为研究工具和开发针对真核寄生虫的谱系特异性抑制剂开辟了新的途径。
大麦 MLA 免疫受体被真菌非核糖体肽效应物激活，从而增加疾病易感性
大麦 Mla 基因座含有功能多样化的基因，这些基因编码细胞内核苷酸结合的富含亮氨酸重复受体 (NLR)，并赋予针对活体营养和半活体营养真菌病原体的菌株特异性免疫力。在本研究中，我们分离了一个大麦基因 Scs6 ，它是 Mla 基因的等位基因变体，但赋予对死体营养真菌 Bipolaris sorokiniana 分离株 ND90Pr (Bs ND90Pr) 的敏感性。我们生成了 Scs6 转基因大麦品系，并表明 Scs6 足以赋予天然缺乏受体的大麦基因型对 Bs ND90Pr 的敏感性。 Scs6 编码的 NLR（SCS6）被 Bs ND90Pr 产生的非核糖体肽（NRP）效应物激活，从而诱导大麦和本氏烟细胞死亡。MLA 和 SCS6 之间的域交换表明，SCS6 亮氨酸富集重复域是 NRP 效应物激活受体的特异性决定因素。Scs6 在野生和驯化大麦种群中均有保留。我们的系统发育分析表明 Scs6 是大麦特有的创新。我们推断 SCS6 是一种真正的免疫受体，很可能被 Bs ND90Pr 的非核糖体肽效应物直接激活，从而导致大麦易患疾病。我们的研究为未来开发不易受死体营养病原体修饰的作物合成 NLR 受体奠定了基础。
细菌核糖体中药物结合残基的进化分歧
摘要 针对细菌核糖体的药物在现代医学和兽医实践中被广泛用于治疗细菌感染和防止抗生素耐药性的传播。然而，大多数针对核糖体的药物研究仅限于少数模型生物。因此，我们不知道在模型细菌中观察到的核糖体药物结合位点是否像目前所暗示的那样在细菌中高度保守。在本研究中，我们使用一个简单但强大的计算流程来解决这个问题，该流程过滤掉罕见的变异和测序错误，以识别整个细菌生命树中核糖体药物结合位点的保守变化。这使我们能够评估来自 8,809 种细菌物种的 82 个细菌核糖体药物结合残基的保守性。对于这些残基中的每一个，我们追踪其在 40 多亿年的细菌历史中的进化。与核糖体药物结合残基高度保守的普遍看法相反，我们发现细菌门类在药物结合位点存在广泛的差异。此外，我们还发现，大约 10% 的细菌物种带有核糖体 RNA (rRNA) 替换，而这种替换此前仅在耐药细菌的临床分离株中观察到。总体而言，我们的工作表明，我们传统上将核糖体分为细菌和真核生物类型的方法过于简单且具有误导性，因为它忽略了广泛的谱系特异性变异，这些变异使得某些细菌的药物结合位点与大肠杆菌的差异比大肠杆菌与人类的差异更大。这些发现将对核糖体靶向抗生素的谱系特异性使用产生许多影响，这些抗生素目前被视为细菌蛋白质合成的通用抑制剂。
DNA/多核糖体相分离和细胞宽度限制将大肠杆菌中的核苷分离与细胞生长联系起来
。CC-BY 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 10 月 22 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.10.08.617237 doi：bioRxiv 预印本
甘油三酸酯葡萄糖体质量指数与阻塞性睡眠呼吸呼吸暂停之间的关联：NHANES 2015–2018
结果：研究包括4,588名参与者。多因素逻辑回归分析发现TYG-BMI与OSA风险增加之间存在显着关联[OR：1.54（CI：1.39–1.70）]。在分层分析中，年龄与该关联相互作用，而Tyg-BMI仅在60岁以下的受试者的亚组中与OSA的风险增加有关[1.31（1.14-1.50）]，但是性别，吸烟状况和酒精使用并不影响这种关联。糖尿病，高血压和心血管疾病的存在也改变了关联，但是具有这种疾病的随附受试者的数量明显较低，因此在这些亚组中未观察到关联的重要性。此外，风险与TYG-BMI的拐点在12.09时是非线性相关的，此后观察到风险中的较低斜率。
靶向核糖体生物发生是一种克服EMT相关
Target Gene Forward Reverse Bop1 GGTCTCGGAGGAAGAGCACC ACCGCCAAATAGTCCCCTCG Gapdh GGTCCTCAGTGTAGCCCAAG AATGTGTCCGTCGTGGATCT Gemin4 CCTCACAGGTCCACGAAGGG TGCCCACATCCATCACCAGA Its1 TCCATCTGTTCTCCTCTCTCT ATCGGTATTTCGGGTGTGAG Its2 CTGCCTCACCAGTCTTTCTC ACCTCGACCAGAGCAGAT Ecad ACACCGATGGTGAGGGTACACAGG ACACCGATGGTGAGGGTACACAGG Ncad AAAGAGCGCCAAGCCAAGCAGC TGCGGATCGGACTGGGTACTGTG Nop58 acagcagaagcatagcagca cgacagccaggggttcatgg npm1 gcgagagatctcctgcgcgaccat acttcggtgtgtggggagaagcc cascl tgctaaggcagttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttctagtagttagta AAGGAAATGCCCTGAAGCCG Rpl29 GCAGTGAGGGAAGCTTTTCCG CATGTCTGCACGGTAACCCG Rpl8 ACAGAGCTGTTCATCGCAGC ACGATCGTACCCTCAGGCAT Rps24 ACACAGTAACCATCCGGACCA TTTTGGCCAGCTTTTCCCGA Rps28 GATATCCAGAACCCCACCAGC AATGTCAAAGGCCCCGTTCG Rps9 GTCTCGGGCCTGAGTTCGTA CCTGCGCAGTAAAGTGTCGT S100a4 CCTGTCCTGCATTGCCATGAT CCCACTGGCAAACTACACCC Setd4 GGAACTGCGCGTCCTTGTG gtaacaaaaacgccctcgcgca蜗牛Actggtgagaagccattctcct ctggcactggtatctcttcaca utp6 agggcatttgggggggggggggggggggggggggggtgggggggggggggtgggtctgtctctctcagt vim