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疟原虫的核糖体异质性和特化
20 世纪 30 至 50 年代，核糖体首次被发现。科学家们认识到核糖体是异质性的，因为他们注意到用电子显微镜观察到的颗粒大小和形状存在差异[4]。一个假说进一步发展了这一模型，该假说描述了每个核糖体如何包含翻译一种蛋白质所需的遗传信息[5]。然而，随着这个假说被推翻和忽视，核糖体异质性模型也被推翻。将外来噬菌体 RNA 引入大肠杆菌后，细菌核糖体会进行翻译，这一发现支持了人们不再依赖核糖体特化模型的观点[6]。科学界普遍认为，核糖体是非特化的机器，能将任何 mRNA 转化为蛋白质。研究方法和技术的进步使得人们能够对核糖体进行更细致的研究，更清楚地表明核糖体的核糖体蛋白质 (RP) 组成可能存在异质性。 RP 组成的差异可能是由于特定 RP 同源物在不同组织或器官中的表达所致，例如拟南芥增殖组织中的 RPS5A 和 RPS18A [ 7 ] 出现在果蝇 [ 8 ] 和小鼠 [ 9 ] 的性器官中，并且随着细胞的不断分化和发育 [ 10 ]。此外，在小鼠中，RP 同源物 RPL39L（核糖体大亚基 L39 样蛋白）掺入核糖体会通过改变多肽出口通道的大小和电荷来影响翻译速度 [ 11 ]，这有助于调节一组必需的雄性生殖细胞特异性蛋白质的折叠，而这些蛋白质是精子形成所必需的 [ 12 ]。在发育中的小鼠胚胎中，含有 RPL10A 的核糖体更倾向于经典 Wnt 信号通路成员的转录本，从而形成了一种特化，这对于发育过程中中胚层的正常产生至关重要 [ 13 ]。此外，虽然进化保守的核心 rRNA 在物种间保持高度保守，但人们认识到真核生物已经进化出包含扩展片段 (ES) 的 rRNA 序列。这些 ES 是从核心
甘油三酸酯葡萄糖体质量指数和糖尿病前期糖尿病的风险：一项为期5年的中国成年人的队列研究
前糖尿病是正常血糖和糖尿病之间的一个中间阶段，其特征是葡萄糖代谢受损。通常会反映出葡萄糖耐受性和空腹葡萄糖的存在或两者的存在。根据国际糖尿病联合会（IDF），世界上约3.74亿成年人在2017年患有糖尿病，全球患病率为7.7％。在2045年，将有5.48亿成年人患糖尿病前期，相当于世界人口的8.4％（2）。仅在美国，有8600万年龄≥18岁的成年人患有糖尿病前（7）。在中国的一项全国横断面调查中，成年人中糖尿病的患病率已达到35.7％（8）。70％的患有糖尿病的人最终会患上糖尿病。因此，前糖尿病通常被视为警告信号。但是，大多数患有糖尿病前期的患者通常会忽略这种代谢异常，而忽略了其重要性。因此，了解从糖尿病前期到糖尿病的风险因素在预防或延迟糖尿病及其并发症方面尤为重要。已经认识到，胰岛素抵抗（IR）在许多代谢疾病中起着至关重要的作用，例如代谢综合征，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），糖尿病和肥胖症（9-12）。ir是糖尿病发展的主要因素之一，因此在糖尿病发育之前鉴定患有IR的个体至关重要。因此，迫切需要一个简单，可重现和可靠的索引来检测IR。高胰岛素优质糖夹仍然是IR测量的黄金标准，但由于其劳动强度，成本和道德问题，它并不广泛地适用于临床实践（13）。研究人员表明，甘油三酸酯 - 葡萄糖指数（TYG）指数由禁食血浆葡萄糖（FPG）水平和甘油三酸酯（TG）的产物组成，并且与Euglycemicy高胰岛素高培养基测试（14，15）相比，识别IR具有高度敏感和特定的IR。近年来，甘油三酸酯葡萄糖体质量指数（TYG-BMI）已作为肥胖相关参数开发。是体重指数（BMI）和TYG指数的乘积。根据最近的一项研究，TYG-BMI可以同时捕获几个临床变量，例如BMI，血糖和脂质ProFE，并且比单独的指数更紧密地反映IR（16）。由于IR在糖尿病发病机理中起重要作用，因此我们假设TYG-BMI可能是糖尿病的有用预测指标。不幸的是，目前关于糖尿病与TYGBMI之间关系的研究是有限的，只有两项研究解决了该主题（17，18）。此外，先前研究TYGBMI与糖尿病之间关联的研究是针对普通人群的。尚未报告糖尿病前期患者，患糖尿病的高风险。因此，为了确定TYG-BMI与从糖尿病前期到糖尿病的风险之间的关系，我们使用已公开的数据进行了回顾性队列研究。
核糖体 DNA 不稳定性是核型进化的潜在原因
核型是指基因组构成一组染色体的结构。物种间的核型差异预计会阻碍各种生物过程，如染色体分离和减数分裂染色体配对，从而可能导致不相容性。核型可以在近缘物种之间甚至同一物种的不同种群之间迅速变化。然而，人们对驱动核型进化的力量了解甚少。在这里，我们描述了从塞舌尔群岛分离出来的果蝇品系的独特核型。该品系丢失了 X 染色体上的核糖体 DNA (rDNA) 位点。由于 Y 染色体是唯一其他携带 rDNA 的染色体，所以所有雌性都携带至少一条 Y 染色体作为 rDNA 的来源。有趣的是，我们发现该品系还携带一条截短的 Y 染色体 (YS )，尽管它无法支持男性生育能力，但它在种群中稳定维持。我们的建模和细胞学分析表明，Y 染色体对雌性适应度的负面影响大于 YS 染色体。此外，我们生成了一个独立的菌株，该菌株缺乏 X rDNA，其核型为 XXY 雌性和 XY 雄性。该菌株迅速进化出多种核型：两个新的截短 Y 染色体（类似于 YS ），以及两个独立的 X 染色体融合，其中包含 Y 衍生的 rDNA 片段，从而消除了雌性对 Y 染色体的依赖。考虑到罗伯逊融合经常发生在人类的 rDNA 基因座上，我们提出 rDNA 基因座不稳定性可能是核型进化的驱动力之一。
针对 Nsp1-核糖体复合物的药物显示出抗病毒作用......
摘要 SARS-CoV-2 非结构蛋白 1 (Nsp1) 包含一个 N 端结构域和由短连接区连接的 C 端螺旋。SARS-CoV-2 的 Nsp1 (Nsp1-C-ter) 的 C 端螺旋与 40S 核糖体亚基的 mRNA 进入通道结合并阻止 mRNA 进入，从而关闭宿主蛋白质合成。Nsp1 抑制宿主免疫功能，对病毒复制至关重要。因此，Nsp1 似乎是治疗的一个有吸引力的靶点。在本研究中，我们对美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的针对 Nsp1-C-ter 的药物进行了计算机筛选。在获得的最佳匹配中，孟鲁司特钠水合物与 Nsp1 结合的体外结合亲和力 (KD ) 为 10.8 ± 0.2 µM。在模拟运行中，它与 Nsp1-C-ter 形成稳定的复合物，结合能为 –95.8 ± 13.3 kJ/mol。孟鲁司特钠水合物还挽救了 Nsp1 在宿主蛋白质合成中的抑制作用，这通过萤火虫荧光素酶报告基因在细胞中的表达得到证明。重要的是，它显示出对 SARS-CoV-2 的抗病毒活性，并在表达 ACE2 的 HEK 细胞和 Vero-E6 细胞中降低了病毒复制。因此，我们建议以孟鲁司特钠水合物为先导分子，设计有效的抑制剂来帮助对抗 SARS-CoV-2 感染。
真核核糖体质量控制系统
通讯作者：姚永明，医学博士，哲学博士，解放军总医院医学创新研究部、第四医学中心转化医学研究中心，北京市海淀区复兴路28号，邮编100853，中国。电话：(+86) 1066867394；传真：(+86) 1068989955；电子邮箱：c_ff@sina.com。杜晓晖，医学博士，哲学博士，解放军总医院第一医学中心普外科，北京市海淀区复兴路28号，邮编100853，中国。电话：(+86) 1066938326；电子邮箱：duxiaohui301@sina.com。任超，医学博士，哲学博士，中国人民解放军总医院医学创新研究部、第四医学中心转化医学研究中心，中国北京海淀区复兴路 28 号，邮编 100853。电话：(+86) 18515366935；电子邮件：rc198@sina.com。
鉴定多种冠状病毒中 -1 程序性核糖体移码抑制剂
1 阿尔伯塔大学物理系，艾伯塔省埃德蒙顿 T6G 2E1，加拿大；munshi1@ualberta.ca (SM)；kneupane@ualberta.ca (KN)；ileperum@ualberta.ca (SMI)；mhalma@ualberta.ca (MTJH) 2 马里兰大学细胞生物学和分子遗传学系，马里兰州帕克分校 20742，美国；jkelly22@umd.edu (JAK)；chalpern@terpmail.umd.edu (CFH) 3 霍华德休斯医学研究所珍莉莉亚研究园区，弗吉尼亚州阿什本 20147，美国 4 阿尔伯塔大学李嘉诚病毒学研究所，艾伯塔省埃德蒙顿 T6G 2E1，加拿大* 通讯地址：dinman@umd.edu (JDD)；sloerch@ucsc.edu (SL)； michael.woodside@ualberta.ca (MTW) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。‡ 当前地址：美国加利福尼亚州圣克鲁斯市加利福尼亚大学化学与生物化学系，邮编 95064。
通过过滤编辑在体内进行工程核糖体的靶向编辑和进化
基因组编辑技术在生物体中引入了有针对性的染色体修饰，但受限于无法选择性地修改重复的遗传元件。本文我们描述了过滤编辑，这是一种基因组编辑方法，它将第 1 组自剪接内含子嵌入重复的遗传元件中，以构建可以选择性修改的独特遗传地址。我们将含内含子的核糖体引入大肠杆菌基因组，并使用 CRISPR/Cas9 和多重自动基因组工程对这些核糖体进行有针对性的修饰。转录后内含子的自剪接产生无疤痕的 RNA 分子，从而生成一个复杂的靶向组合变体库。我们使用过滤编辑来共同进化 16S rRNA，以调整核糖体的翻译效率，并共同进化 23S rRNA，以分离抗生素抗性核糖体变体，而不会干扰天然翻译。这项工作为设计聚合具有不同化学性质的非生物单体的突变核糖体奠定了基础，并扩大了基因组工程的范围，以实现重复 DNA 序列的精确编辑和进化。
RNA 组成的最佳生长规律及其通过细菌基因组中核糖体和 tRNA 基因定位的部分实现
细胞资源在细菌蛋白质中的分布已通过现象学生长定律量化。在这里，我们描述了一种补充性的 RNA 组成细菌生长定律，该定律源于细胞资源在核糖体和三元复合物中的最佳分配。预测的 tRNA/rRNA 比率随生长速度下降与实验数据在定量上一致。它的调节似乎部分是通过染色体定位来实现的，因为 rRNA 基因通常比 tRNA 基因更靠近复制起点，因此在更快的生长速度下其基因剂量会越来越高。在大肠杆菌中，在最高生长速度下，基于染色体位置的 tRNA/rRNA 基因剂量比几乎与观察到的、理论上最佳的 tRNA/rRNA 表达比相同，这表明染色体排列已经进化到有利于这种条件下两种类型基因的最大转录。
核糖体生物发生BRX1的表达与结直肠癌的恶性进展和预后有关
尽管近年来分子靶向药物的快速发展，但目前仅将几种药物（例如贝伐单抗，西妥昔单抗和潘尼托单抗）被认为是CRC的分子靶向药物（4,5）。根据2019年CRC的国家综合癌症网络指南，这三种分子靶向药物被用作一般化学疗法计划的补充剂，仅建议用于KRAS野生型患者（6）。已经提出，这些分子靶向药物不能依赖用于治疗CRC患者。当前分子靶向药物的主要局限性是它们仅针对一种或一种蛋白质，而特异性蛋白在癌细胞中的表达由于其不同的进展和发育而不同。这个问题有两种解决方案。一种是增加药物靶标的类型，另一个是通过不同靶标之间的相互作用来找到新的靶标，以改善肿瘤的抑制作用（7）。由于药物的副作用，前者具有很高的风险。后者是当前首选的选择，因为它可以更安全有效地抑制肿瘤的生长。
调整核糖体
核糖体的肽基转移酶中心（PTC）催化肽基转移和释放。它由23S核糖体RNA的域V组成，它通过RNA修饰酶进行了大量修饰，这表明这些修饰在功能上很重要。然而，酶的单个敲除（KO）对细菌生长的影响很小，除了研究RRNA修饰对细胞活力的重要性外，需要KOS的组合。我们的协作成功地构建了菌株，该菌株表现出迄今为止最严重的表型和致命的表现，这表明RRNA修饰酶的条件重要性。此外，在PTC“关键区域”周围缺乏23S rRNA的早期重构表现出催化惰性50s。但是，我们的合作构建了一个菌株，所有鉴定的关键区域修饰酶KOED。该菌株是可行的，并且在暗示PTC周围修饰的酶的可塑性时表现出最小的生长不足。尽管这些KO菌株的表型已经很好地表征了，但此类缺陷的分子解释仍然不清楚。在这里，基于生化方法，我指出了酶KO会影响核糖体组装和易位，而不是在两个组合的KO菌株中，而不是肽键的形成或释放。这些结果阐明了神秘的rRNA修饰的重要性和作用。尽管建议在生理pH下进行水解速率限制步骤，但证据是间接的。释放也是通过PTC催化的，并且了解限制速率的步骤可以帮助遗传工程，因为终止密码子的读取可以掺入不自然的氨基酸并治疗遗传疾病。在这里，我使用氟修饰的氨基酸激活了酯电力。在较低pHS处与活化酯的释放反应加速度为限制速率水解的直接证据。肽基转移和释放的机械研究主要基于50S亚基的晶体结构。然而，两个模型反应在50年代均显示出比70年代慢的速度速率，从而质疑其相关性。在这里，我优化了肽基的转移和释放模型反应，尽管在有机溶剂中，但对近物生理速率进行了优化。通过用PEG代替有机溶剂来实现的一种更生理的溶液，可以最能加速肽基转移，但不能释放。这些优化的反应应有助于分析合成核糖体/PTC的活性，并深入了解核糖体的演变。