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糖原合酶激酶3β
摘要：与其他多因素疾病一样，阿尔茨海默氏病（AD）是全身分解不同生理网络的结果。结果，有几条证据表明，它可能会更有效地通过针对不同失调的生化靶标或途径的分子来解决。在这种情况下，新分子被指向的目标的选择至关重要。多年来，此类多毒剂指导的配体（MTDL）的设计一直基于选择“胆碱能”和“β-淀粉样蛋白”假设中涉及的主要靶标。最近，由于其具有吸引力的特性，有一些有关靶向糖原合酶激酶3β（GSK-3β）酶的MTDL的报道。的确，该酶参与TAU高磷酸化，控制多种CNS特异性信号通路，并与与AD发病机理有关的几个因素建立了严格的连接。在当前的最小人物中，我们将讨论GSK-3β-定向MTDL的发展的原因，并突出一些最近获得这些新类别的MTDL作为潜在疾病修饰药物的原因。
小分子抑制糖原合酶1用于治疗庞贝疾病和其他糖原储存障碍
Julie C. Ullman 1†，Kevin T. Melem 1†，Yannan XI 1†，Vyas Ramanan 1，Hanne Merritt 1，Rebeca Choy 1，Tarunmeet Gujral 1，Lyndsay E.A.Young 2,3 , Kerrigan Blake 1 ‡, Samnang Tep 1 , Julian R. Homburger 1 , Adam O'Regan 1 , Sandya Ganesh 1 , Perryn Wong 1 , Terrence F. Satterfield 1 , Baiwei Lin 1 , Eva Situ 1 , Cecile Yu 1 , Bryan Espanol 1 , Richa Sarwaikar 1 , Nathan Fastman 1 , Christos Tzitzilonis 1，帕特里克·李（Patrick Lee 1），丹尼尔·里顿（Daniel Reiton）1，维维安·莫顿（Vivian Morton）1¶，帕姆·圣地亚哥（Pam Santiago）1，沃尔特（Walter）1，汉娜·鲍尔斯（Hannah B. 5,6，Matthew S. Gentry 5，Christopher Sinz 1，Ryan A. Dick 1，Sarah B. Noonberg 1，David T. Beattie 1，David J. Morgans Jr. 1，Eric M. Green 1 *
胎盘糖原储存和胎儿生长 - 生殖
胎盘在妊娠期间发挥一系列支持胎儿生长的关键功能，包括促进胎儿氧气和营养供应、清除胎儿废物以及调节母体生理的内分泌。胎盘还以糖原的形式储存葡萄糖，糖原的功能尚不清楚。人类胎盘糖原储存异常与妊娠期糖尿病和先兆子痫有关，因此胎盘糖原储存和代谢与病理性妊娠有关。要了解胎盘糖原在正常和复杂妊娠中的作用，我们必须求助于动物模型。小鼠中 40 多种靶向突变表明储存糖原的胎盘细胞存在缺陷，并表明胎盘糖原是胎儿高需求期间所需的易动员葡萄糖来源。然而，目前缺乏直接的功能证据。在这里，我们评估了这些具有胎盘表型的遗传小鼠模型，这些表型与糖原滋养层细胞分化和功能有关，以阐明出现的常见分子途径，并更好地理解胎盘糖原与胎儿生长之间的关系。我们强调了目前在探索有关胎盘糖原储存和代谢的关键问题方面的局限性，并确定了如何通过实验克服这些限制。生殖 (2020) 159 R213–R235
糖原磷酸化酶抑制提高了老年小鼠的认知功能
fi g u r e 1抑制糖原磷酸化酶会刺激20至22个月大的小鼠的记忆形成。（a）实验的示意图；有关更多详细信息，请参阅图S2 a。（b，c）在第0天和第14天进行的熟悉会议期间的探索时间。（d）在熟悉会议中对任何对象的第一次探索的潜伏期，以及（e）延迟与第14天到第0天之间的第一次探索的比率是与海马可塑性相关的记忆形成索引。我们观察到Y-CTR和O-bay小鼠的空间取向增加（第14天的时间缩短），Y-bay和O-CTR小鼠的空间取向降低（第14天的时间延长）。（f）第14天的蔗糖偏好测试。（g）体重指数为第0天的体重百分比。（h）在第14天在rotarod测试中花费的时间。每个实验组n =9。组之间的统计学上显着变化表示（* p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001）。
SGLT2抑制剂Dapagliflozin改善了糖原储存疾病的肾功能XI
糖原储存疾病XI，也称为Fanconi-Bickel综合征（FBS），是由SLC2A2基因突变引起的一种罕见的常染色体隐性隐性疾病，它编码葡萄糖 - 纤维蛋白 - 纤维纤维的转运蛋白2型2型（GLUT2）。患者患有威胁生命的肾近端小管功能障碍，除了替代电解质外，没有治疗可用。为了研究FBS的肾脏发病机理，SLC2A2表达在小鼠肾脏和HK-2近端小管细胞中消融。glut2 pax8cre+小鼠在近端小管细胞中产生了时间依赖性糖原，并概括了患者中观察到的肾芬科表型。glut2的体外压缩受损溶酶体自噬，如转录组和生化分析所示。然而，通过暴露于低葡萄糖浓度的情况下，这种作用逆转了，这表明GLUT2通过防止葡萄糖毒性来促进近端小管细胞中关键细胞途径的稳态。为了研究靶向近端小管葡萄糖流入是否可以限制糖原的积累并在体内正确症状，我们用选择性SGLT2抑制剂Dapagliflozin治疗了小鼠。dapagliflozin通过标准化NAPI2A和NHE3转运蛋白的表达来降低动物中动物的糖原积累和改善的代谢性酸中毒和磷。此外，在患有FBS的患者中，Dapagliflozin是安全的，改善的血清量和磷酸盐浓度，并降低了尿液脱离细胞中的糖原含量。总体而言，这项研究为Dapagliflozin提供了概念证明，作为FBS的潜在适合治疗。
线粒体丙酮酸转运的丧失会引发心脏糖原的积累和心力衰竭
非标准缩写和首字母缩写2-DG，2-脱氧葡萄糖； kg，α-ketoglutarate; ADP，腺苷二磷酸； AMP，单磷酸腺苷； ATP，三磷酸腺苷； Angii，血管紧张素II； Cr，肌酸； DHAP，二羟基丙酮磷酸盐；粮农组织，脂肪酸氧化； FBP，果糖双磷酸酯； G6P，6-磷酸葡萄糖； GSD，糖原储存疾病； KD，生酮饮食； Kegg，基因和基因组的京都百科全书； LF，低脂； MPC，线粒体丙酮酸载体； NAD+和NADH，氧化和还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸； NADP+和NADPH，氧化和减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐； PCR，磷酸盐； PEP，磷酸烯醇丙酮酸； P/M，丙酮酸/苹果酸； R5p，5磷酸核糖； RT-QPCR，逆转录定量PCR，SEDO7P，SEDOHEPTULOSE 7-磷酸盐； UDP，尿苷二磷酸盐； UHPLC，超高性能液相色谱
大鼠心脏灌注作为I1型糖原病中酶替代疗法的模型系统
摘要。使用R波之间的SD（R-R间隔），R-R Inter-Val直方图，光谱分析和POINCARC POINCARC绘图，使用24-H时期的RAMB lave posential R Wife 在12例先天性中央中央次数不足综合征（CCHS）以及年龄和性别匹配的对照中评估了心率变异性。 CCH患者的平均心率为103.3 F 17.7 SD，对照组为98.8 F 21.6 SD（P> 0.5，NS）。 R-R间隔的SD分析在两组中都显示出相似的结果（CCHS 102.2 F 36.0 ms与对照126.1 F 43.3 ms; P> 0.1，NS）。 光谱分析表明，对于在安静的睡眠和清醒中采样的类似时期，低频带与高频频段光谱功率的比率增加了，在睡眠期间，有12例CCH患者中有11例增加了，而这些比率的比率均在所有对照中始终降低。 在清醒期间，在CCH和对照组的患者中，低频带与高频带光谱功率的比率相似。 繁殖图显示，CCHS患者的心率较慢（XZ = 24.0; p <0.000001）显着降低了Beat-Beat变化。 CCHS中点的点散射很容易与对照区分开。 所有CCHS患者均通过一项或多项措施均表现出干扰的变异性。 瞬间心率变异性的变化表明，除了通气控制损失外，CCHS患者还表现出自主神经系统心脏控制的功能障碍。 （Pediafr Res 31：291-296，1992）在12例先天性中央中央次数不足综合征（CCHS）以及年龄和性别匹配的对照中评估了心率变异性。CCH患者的平均心率为103.3 F 17.7 SD，对照组为98.8 F 21.6 SD（P> 0.5，NS）。R-R间隔的SD分析在两组中都显示出相似的结果（CCHS 102.2 F 36.0 ms与对照126.1 F 43.3 ms; P> 0.1，NS）。光谱分析表明，对于在安静的睡眠和清醒中采样的类似时期，低频带与高频频段光谱功率的比率增加了，在睡眠期间，有12例CCH患者中有11例增加了，而这些比率的比率均在所有对照中始终降低。在清醒期间，在CCH和对照组的患者中，低频带与高频带光谱功率的比率相似。繁殖图显示，CCHS患者的心率较慢（XZ = 24.0; p <0.000001）显着降低了Beat-Beat变化。CCHS中点的点散射很容易与对照区分开。所有CCHS患者均通过一项或多项措施均表现出干扰的变异性。瞬间心率变异性的变化表明，除了通气控制损失外，CCHS患者还表现出自主神经系统心脏控制的功能障碍。（Pediafr Res 31：291-296，1992）
在硅酸α-雄激素化合物中作为糖原语法酶激酶3β受体（GSK3β）的抑制剂作为替代疗法
Health Makassar摘要乳腺癌部的2个Poltekkes是一种癌症，由乳腺细胞形成，该乳腺细胞生长，并具有长期控制的地方，位于小叶层和管道通道中。通过Wnt/β-catenin途径过表达糖原合酶3β（GSK3β）引起的乳腺癌的原因之一，因此β-catenin不会引起癌症。具有活性作为乳腺癌活性的化合物之一是α-Mangostin。这项研究的目的是确定α-蜂蛋白化合物可以作为对乳腺癌中GSK3β受体的抑制剂。这项研究中的方法是通过GSK3β受体中的分子对接（GDP代码：1Q3D，1PYX，4ACC，3GB2，4PTE，1Q5K）和α-Mangostin使用Autodock工具4.2和Biovia Discoverio2019。分子对接（分子对接）的结果表明，比天然配体（比较）在1q3d GDP代码（-8.76 kcal//mol和376.96 Nm）中，α-粘蛋白化合物具有较低的键合能量和抑制常数（比较），4ACC（-7.66 kcal/mol/sol）和1.66 kcal/solm and.66 kcal/4um and.4.66 kcal/6um anc.（-66 kcal/molum and 2.4.66 kcal/molum and）（ kcal/mol和17.55μm）。氨基酸残基α-蜂窝蛋白化合物的相互作用的结果与三种天然配体的相似性，百分比范围为66-84％。这表明α-甲状腺素化合物可以用作乳腺癌药物的候选者。关键词：α-蜂窝蛋白，乳腺癌，GSK3β受体，中
Shionogi＆Co.，Ltd。和Maze Therapeutics，Inc。宣布全球独家许可
大阪，日本和南旧金山，加利福尼亚，2024年5月10日 - Shionogi＆Co.此后的“迷宫”）宣布，两家公司已完成了全球范围内的独家许可协议MZE001，这是一项研究性口服糖原合酶1（GYS1）抑制剂，旨在通过限制引起疾病糖原的糖原的促进疾病。 庞贝疾病是一种罕见的遗传疾病，是由编码酸性葡萄糖酶（GAA）的基因中的突变引起的，它可能导致骨骼肌，呼吸肌肉和心脏肌肉组织中糖原的积累，从而导致渐进型肌肉无力和呼吸症状。 根据协议条款，Shionogi已获得MZE001的全球独家权利以及相关的计划和知识产权。 Shionogi将支付1.5亿美元的前期费用，而Maze将有资格根据开发，监管和商业成就以及基于未来净销售的分层特许权使用费，有资格进行里程碑式付款。 Shionogi和Maze已通过了美国Hart-Scott-Rodino（HSR）法案所需的30天等待期，并完成了交易。 “该协议非常适合Shionogi。 “ MZE001背后的科学是分化和有希望的，我们期待将这种化合物作为单一疗法和附加疗法开发以替代酶的疗法。” MZE001是Gys1的小分子和特异性抑制剂，这是一种参与糖原合成的酶。大阪，日本和南旧金山，加利福尼亚，2024年5月10日 - Shionogi＆Co.此后的“迷宫”）宣布，两家公司已完成了全球范围内的独家许可协议MZE001，这是一项研究性口服糖原合酶1（GYS1）抑制剂，旨在通过限制引起疾病糖原的糖原的促进疾病。庞贝疾病是一种罕见的遗传疾病，是由编码酸性葡萄糖酶（GAA）的基因中的突变引起的，它可能导致骨骼肌，呼吸肌肉和心脏肌肉组织中糖原的积累，从而导致渐进型肌肉无力和呼吸症状。根据协议条款，Shionogi已获得MZE001的全球独家权利以及相关的计划和知识产权。Shionogi将支付1.5亿美元的前期费用，而Maze将有资格根据开发，监管和商业成就以及基于未来净销售的分层特许权使用费，有资格进行里程碑式付款。Shionogi和Maze已通过了美国Hart-Scott-Rodino（HSR）法案所需的30天等待期，并完成了交易。“该协议非常适合Shionogi。“ MZE001背后的科学是分化和有希望的，我们期待将这种化合物作为单一疗法和附加疗法开发以替代酶的疗法。” MZE001是Gys1的小分子和特异性抑制剂，这是一种参与糖原合成的酶。这将有助于提高我们为开发未满足医疗需求的创新药物的承诺，并补充Shionogi在我们中期业务计划STS2030修订中指定的重点领域的快速扩展管道，” Shionogi的CEO Isao Teshirogi博士说。通过抑制这种酶，它降低了肌肉中的糖原浓度，MZE001的1期研究的结果表明，它有可能成为治疗庞贝病II的首次口服治疗。mze001有可能被用作单一疗法选择，也有可能用作酶替代酶的附加疗法，即当前的护理标准，以增强庞贝疾病患者的治疗。“ Shionogi致力于推进和商业化MZE001，因为他们了解了这种疗法对患者的潜力以及未满足的医疗需求，” Jason Coloma说，