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自身免疫性疾病和炎症性疾病的靶向治疗共同发展：系统性再利用分析
摘要背景：不同的自身免疫和炎症疾病 (AID) 之间在很大程度上共享致病性炎症途径。这为开发针对几种 AID 的特定靶向疗法提供了潜力。方法：我们分析了两个临床试验注册中心 (ClinicalTrials.gov 和 EU 临床试验注册中心)，以通过深入的再利用分析确定至少两种最常见的 AID [类风湿性关节炎 (RA)、脊柱关节炎 (SpA)、皮肤银屑病 (cPso)、炎症性肠病 (IBD)、系统性红斑狼疮 (SLE)、原发性干燥综合征 (pSS)、系统性硬化症 (SSc)、特发性炎症性肌病 (IIM)、巨细胞动脉炎 (GCA) 和多发性硬化症 (MS)] 之间共享的靶向疗法。结果：我们确定了 142 种共同的靶向疗法。共用靶向治疗最多的四种疾病是 RA ( n = 92)、cPso ( n = 67)、IBD ( n = 58) 和 SLE ( n = 56)。靶向治疗重叠最重要的两组疾病是 RA 和 SLE 以及 RA、SpA、cPso 和 IBD。五种或五种以上疾病共用的靶向治疗是阿巴西普、乌司他单抗、利妥昔单抗、阿那白滞素、依那西普、英夫利昔单抗、苏金单抗、托法替尼、阿仑单抗、托珠单抗、阿达木单抗、阿普斯特、巴瑞替尼、贝利木单抗、布罗达单抗、非戈替尼和乌帕替尼。最常靶向的分子和通路为（按频率降序排列）：JAK-STAT 通路、Th17 轴、TNF-α、IL-6、共刺激分子、BAFF、CD20、BTK、趋化因子和整合素、IL-1 和 I 型干扰素。结论：多种靶向疗法是在多种艾滋病中开发的，反映了致病途径的重叠和药物再利用的潜力。这表明，对当前基于临床的艾滋病分类进行修订，使其更基于机制的分类可能是有意义的。
演员指南：公民的议会如何帮助导航多腐烂所要求的系统性转换？
克莱尔·梅利尔（Claire Mellier）是一位促进者，过程设计师和研究人员，在参与式和审议的民主方面具有专业知识。她是ISWE基金会的知识和实践领导。2020年，她在COP26的气候和生态危机上共同创立了全球公民的大会，该危机得到了联合国秘书长AntónioGuterres的支持。自2019年以来，她在各个层面上都提供了15个以上的公民集会，以了解气候变化和其他主题：从本地到全球。她是英国气候议会和苏格兰气候议会的便利团队的成员，也是一位经过认可的研究人员，他们观察了法国大会的Citoyenne Pour pour le Climat。在2021年，她在巴斯大学的气候变化和社会转型中心（演员）进行了对法国和英国议会的比较分析。在2023年，她共同设计了未来亚美尼亚人的大会，亚美尼亚人是一个自下而上的公民议会，涉及亚美尼亚侨民的成员。克莱尔对系统变化以及如何使用审议来解决两极分化和创伤有特别的兴趣。她是国际社会进步小组（IPSP）顾问委员会的成员。
通过系统性施用 GSH 响应性二氧化硅纳米胶囊突破血脑屏障进行基因治疗
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2022 年 10 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.10.27.513950 doi：bioRxiv preprint
CRISPR-Cas9 基因组编辑过程中致癌突变选择的系统性全基因组映射
sgRNA 而不是 NTC（图 3b，蓝线）。在涉及其他三个 CDE + 基因的竞争性测定中，未观察到 p53 WT 细胞中的反向富集（图 S6）。我们观察到，与 NTC 处理的细胞相比，靶向 NDUFB6 的 sgRNA 诱导的 DNA 损伤明显更高，特别是在 p53 WT 细胞中（图 S7），尽管突变细胞中的编辑效率更高（如图 4c 所示），这表明
用于监测系统性低频振荡的低成本多通道 NIRS 血氧仪
摘要 系统性低频振荡 (sLFO) 是频率为 0.01–0.15 Hz 的非神经元振荡。这些 sLFO 以对称（横跨身体中线）和高度可预测的延迟穿过整个身体和大脑，可以通过功能性近红外光谱 (fNIRS) 和血氧水平依赖性功能性磁共振成像观察到它们。它们的特性可作为检测和监测循环功能障碍的有用生物标志物。纯 sLFO 可以在外围（例如手指、脚趾、耳垂）收集。在这里，我们介绍了一种用于检测和分析外围 sLFO 的 7 通道 NIRS 血氧仪 [MNO]，我们将其命名为并发连续波 fNIRS 系统 (CON-CW fNIRS)。我们的 CON-CW fNIRS 体积小（10 9 10 9 20 cm 3 ），便携性高，功耗低，性价比高（低于 300 美元）。我们表明，我们的设备非常可靠，并且可以通过直接比较（r max = 0.908 D [HbO] 和 r max = 0.841 D [Hb]）以及与之前发布的数据进行比较，重现使用商用 fNIRS 设备获取的值。
在固有罕见的地下水两亲脚下生物多样性的系统性和高度解决的建模
fi g u r e 5地下水两亲物种丰富的瑞士。（a）基于占用模型中包含的12种物种（有关SDS，请参见附录S1，图S1.5），预测瑞士各个1×1 km细胞的平均物种丰富度。黑点表示采样位置。（b）在20×20 km细胞之间的区域物种丰富度，由12种建模物种的1×1 km预测编译。（c）很少发现的未建模物种的原始出现。（d）很少发现的，未模块化的物种对每个20×20 km细胞的α多样性的贡献，包括常见的模型输出和很少发现的物种的原始出现。
应对金融危机：多德-弗兰克法案的危险和系统性紧急保险基金的案例
压力是不可避免的，即使无法预测。即使金融监管和监督制度在许多方面都有效，情况也是如此。政府的干预能力可能决定困境是局限于金融部门还是会蔓延到实体经济。虽然有足够的处置权来处理破产的金融公司是当前监管改革的必要目标，但逐一处理公司问题的方法无法解决重大的系统性失败。对金融系统的重大打击，例如 2007-2009 年的金融危机，可能需要金融部门的资本支持，以防止严重的经济损害。因此，我们建议设立系统性紧急保险基金（“SEIF”或“基金”），最初设定为 1 万亿美元，但会定期根据美国经济规模进行调整。SEIF 的资金来源（部分为预先筹资）应来自对所有受益于系统稳定性的大型金融公司（包括对冲基金）的风险调整评估。美国财政部（“财政部”）将管理该基金，其使用将由财政部、联邦存款保险公司（“FDIC”）和美联储（“美联储”）之间的“三重关键”一致决定。与纳税人的“救助”不同，这种基金将通过监管机构监督的机制，在金融公司之间共同承担系统性风险。此外，其融资机制将使金融公司有更大的动力警告监管机构系统性风险的增加。而且，这种备用紧急权力将避免在危机中期采取高风险的立法行动，即使成功，这种行动也可能造成不稳定，如果不成功，则会带来灾难性的后果。这种方法优于新颁布的多德-弗兰克金融改革法案所体现的金融部门国有化战略。
局部应用脂质体水凝胶进行系统性靶向肿瘤光热治疗
摘要 经皮给药用于局部或全身治疗是一种潜在的抗癌方式，患者依从性高。然而，由于生理屏障，药物跨皮肤的输送效率极具挑战性，这限制了预期的治疗效果。在本研究中，我们制备了含有肿瘤靶向光敏剂 IR780 的脂质体包水凝胶 (IR780/lipo/gels)，用于肿瘤光热疗法 (PTT)。当水凝胶涂抹在肿瘤上方的皮肤上或远处正常皮肤区域时，该配方可有效地将 IR780 输送到皮下肿瘤和深部转移部位。在激光照射后评估了局部施用 IR780/lipo/gels 的光热抗肿瘤活性。我们观察到肿瘤生长速度显著抑制，而局部施用水凝胶没有任何毒性。总的来说，局部施用 IR780/lipo/gels 代表了一种针对靶向肿瘤 PTT 的新的无创且安全的策略。
系统性硬化症患者外周血浆母细胞和浆细胞中外酶 CD38 表达增加
系统性硬化症 (硬皮病；SSc) 是一种病因不明的免疫介导疾病，其特征是皮肤和内脏器官（尤其是肺、胃肠道和心脏）的血管病变和纤维化 ( 1 )。尽管付出了所有努力，但目前尚无治愈性疗法，SSc 仍然是一种严重的疾病，可导致残疾，其发病率和死亡率与纤维化的程度直接相关 ( 1 )。由于免疫失调被认为在 SSc 的发病机制中起着重要作用，因此基于免疫抑制药物（如霉酚酸酯）的治疗方案仍然是主要的治疗选择，尤其是对于伴有严重肺部疾病的 SSc ( 2 )。自身抗体（其中一些具有潜在致病性 ( 3 )）是 SSc 的标志，再加上 SSc 患者皮肤活检中的滤液中的 B 细胞，表明适应性免疫参与了该疾病的发病机制，并促进了利妥昔单抗 (RTX) 等 B 细胞耗竭药物的治疗应用。利妥昔单抗是一种抗 B 细胞抗原 CD20，但其在结缔组织疾病中的作用机制仍不清楚，可能不只是 B 细胞的耗竭。关于其在 SSc 中的疗效，报告的数据相互矛盾 ( 4 )。在最近的系统评价和荟萃分析中，Goswami 及其同事表明，RTX 作为 SSc 间质性肺病的治疗方法，在治疗的第一年改善了 FVC 和 DLco ( 5 )。另外两篇系统评价和荟萃分析 ( 6 , 7 ) 以及一项纳入了 254 名 SSc 患者的观察性研究 ( 8 ) 表明皮肤评分改善、器官受累稳定。尽管观察到了这些可能的有益作用，但尚未记录到长期效果。RTX 疗效的一个潜在缺点可能来自于以下事实：这种药物在 B 细胞耗竭方面确实有效，但浆细胞和造血干细胞不在其靶点之列。长寿浆细胞被认为是 SSc 发病机制中的重要参与者，因为它们与 CD20+ B 细胞一起渗入 SSc 患者的皮肤，并且是 SSc 自身抗体的主要来源，这些自身抗体也可能发挥功能性作用 ( 9 )。
OIG-18-67 - ICE 对拘留设施的检查和监控并未带来持续的合规性或系统性的改善
ICE 使用两种检查类型来检查 200 多个拘留设施的拘留条件。ICE 与一家私营公司签订合同，并依靠其拘留监督办公室进行检查。ICE 还使用现场监控计划。然而，无论是检查还是现场监控都无法确保始终遵守拘留标准，也无法促进全面的缺陷纠正。具体而言，ICE 的合同检查范围太广；ICE 对程序的指导不明确；承包商的检查实践并非始终彻底。因此，检查没有充分检查实际情况或发现所有缺陷。相比之下，ICE 的拘留监督办公室使用有效的做法来彻底检查设施并发现缺陷，但这些检查太少，无法确保设施实施所有缺陷纠正。此外，ICE 没有充分跟进已发现的缺陷或始终要求设施负责纠正这些缺陷，这进一步降低了检查的实用性。尽管 ICE 的检查、后续流程和现场设施监控有助于纠正一些缺陷，但它们并不能确保对拘留条件进行充分监督或系统性改善，而且一些缺陷多年来仍未得到解决。