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患者IPSC中的基因组编辑纠正了最普遍的USH2A突变，并揭示了有趣的突变mRNA表达曲线
遗传性视网膜营养不良（IRD）的特征是进行性光感受器变性和视力丧失。Usher综合征（USH）是一种综合征IRD，其特征是色素性视网膜炎（RP）和听力损失。USH在临床和基因上是异质的，最普遍的病因基因是USH2A。USH2A突变还解释了大量孤立的常染色体隐性RP（ARRP）病例。这种高预期是由于两个经常性的USH2A突变引起的，C.2276G> T和C.2299delg。由于USH2A cDNA的大尺寸，基因增强疗法是无法访问的。但是，CRISPR/CAS9介导的基因组编辑是可行的替代方法。我们使用了增强的链球菌链球菌（ESPCAS9）的特异性CAS9来成功实现诱导多能干细胞（IPSC）患者的两个最普遍的USH2A突变的无缝校正。我们的结果强调了促进ESPCAS9的高目标效率和特种型的功能。一致地，我们没有在校正后的IPSC中识别出任何非靶诱变，这些诱变也保留了多能性和遗传稳定性。此外，对USH2A表达的分析出乎意料地识别了与C.2276G> T和C.229999delg突变相关的异常mRNA水平，这些突变在校正后恢复。综上所述，我们有效的CRISPR/CAS9介导的USH2A突变校正策略为USH和ARRP患者提供了潜在治疗的希望。
结合IVU + OCT数据，生物力学模型和机器学习方法，用于精确冠状动脉斑块形态定量和帽厚度以及应力/应变指数预测
脊椎动物视觉系统的光感受器的发展受复杂的转录调节网络控制。otx2在有丝分裂视网膜祖细胞（RPC）中表达，并控制感光体发生。由OTX2激活的CRX在细胞周期出口后在感光前体中表达。neurod1也存在于可以指定为杆和锥形光感受器亚型中的光感受器前体中。NRL，并调节包括孤儿核受体NR2E3在内的下游杆特异性基因，该基因进一步激活了杆特异性基因并同时抑制了锥体特异性基因。锥形亚型规范也受到诸如THRB和RXRG等几个转录因子的相互作用的调节。这些关键转录因子中的突变是出生时眼部缺陷的原因，例如微感染和遗传感受器疾病，例如Leber先天性症状（LCA），色素性视网膜炎（RP）和盟友性疾病。特别是，许多突变是以常染色体主导方式遗传的，包括CRX和NRL中的大多数错义突变。在这篇综述中，我们描述了与上述转录因子中突变相关的光感受器缺陷的光谱，并总结了当前对致病突变下的分子机制的知识。终于，我们考虑了理解基因型 - 表型相关性和轮廓途径的杰出差距，以实现对治疗策略的未来研究。
抗肥胖药物疗法的进步
肥胖是与健康风险有关的主要公共卫生问题，例如高血压，高脂血症，2型糖尿病（T2DM），中风，代谢综合征，哮喘和癌症。这是由于不健康的饮食和缺乏体育锻炼而导致的发病率和死亡率的主要原因之一，但遗传或荷尔蒙因素也可能导致。在美国，有三分之一的成年人肥胖。药理学剂旨在减少由于卡路里摄入过多和体育锻炼而引起的体重增加。它们通过抑制饮食脂肪的吸收或刺激饱腹激素的分泌来起作用。这些药物包括脂肪酶抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。然而，当前的减肥策略没有有效治疗与遗传相关疾病，例如广义脂肪营养不良，Bardet-Biedl综合征和proopiomelananocortin（POMC）缺陷。这些基因突变的新兴疗法已经开发出靶向瘦素和黑色素质蛋白-4受体（MC4R），从而恢复了调节能量平衡和食欲的瘦素或黑色素性素4受体的正常功能。瘦素类似物和MC4R激动剂是针对肥胖的遗传或激素原因的新型疗法。本文对抗肥胖药物（AOM）进行了全面综述。在这篇综述中，我们讨论了临床试验，功效，美国FDA批准的指示，禁忌症以及不同类别的药物的严重副作用，包括脂肪酶抑制剂，GLP-1激动剂，瘦素类似物和MC4R激动剂。
核受体亚家族 2 E 组成员 3 (NR2E3)
摘要：NR2E3 是一种核激素受体基因，是视网膜视杆光感受器正确发育所必需的。视杆细胞前体中 NR2E3 蛋白的表达会抑制视锥细胞特异性基因表达，并与 NRL 等其他转录因子协同激活视杆细胞特异性基因的表达。涉及 NR2E3 的致病变异会导致一系列视网膜病变，包括增强型 S 视锥综合征、Goldmann-Favre 综合征、视网膜色素变性以及聚集性色素性视网膜变性，且基因型-表型相关性的证据有限。NR2E3 相关疾病的一个共同特征是异常多的视锥细胞（对短波长光敏感的 S 视锥细胞）数量。小鼠研究支持了这一特征，小鼠研究还表明，Nr2e3 功能的丧失会导致光感受器发育为介于视杆细胞和视锥细胞之间的细胞。虽然目前尚无治疗 NR2E3 相关视网膜病变的方法，但正在研究多种新兴治疗策略，包括使用病毒基因疗法和基因编辑，这些策略已显示出对未来治疗 NR2E3 变异患者和其他遗传性视网膜疾病的希望。本综述详细概述了目前对 NR2E3 在正常发育和疾病中的作用的理解，以及相关的临床表型、动物模型和治疗研究。
使用剪接切换反义寡核苷酸的视网膜炎色素炎11的精确治疗方法，以恢复PRPF31的开放阅读框架
摘要：色素性视网膜炎11是一种不可治疗的，主要遗传的视网膜疾病，由MRNA加工因子31 PRPF31中的杂合突变引起。PRPF31的表达水平与受影响家庭的不完全渗透有关；具有较高PRPF31表达的突变载体可以无症状。当前的研究探讨了反义寡核苷酸外显子跳过策略，以治疗由PRPF31外显子12中截断突变引起的RP11，因为它似乎没有编码PRPF31蛋白质功能所必需的任何域。细胞源自携带PRPF31 1205C>的患者，研究了废话突变。由1205C> A编码的PRPF31转录本由于胡说八道介导的mRNA衰变而无法检测到，相对于健康的供体细胞，PRPF31 mRNA降低了46％。反义寡核苷酸诱导的外显子12的跳过，拯救了开放式阅读框，因此在RP11患者成纤维细胞中，prpf31 mRNA上调为1.7倍。PRPF31上调的水平达到了具有相同突变的非探针载体家族成员推断出的预测的表达阈值。这项研究表明，诱导PRPF31同工型的PRPF31表达和核易位能力的保留增加。未来的研究应评估诱导的PRPF31蛋白在视网膜细胞中MRNA剪接上的功能，以验证可依延RP11引起的突变的治疗方法。
通过兼容CAD兼容拓扑优化方法的分级结构式蜂窝材料的热设计
具有周期性微观结构的构建的细胞材料（ACM）通常是在通过增材制造（AM）技术获得的高性能组件中构建的，这是由于其高特定强度和良好的效果。ACM也用于用于较高的表面与质量比以方便利用以增强传热的方法。在这项工作中，提出了一种数值方法，以预测AM获得的ACM的有效疗法电导率（ETC）。该模型基于一般数值均质化方案和对ACM的代表体积元素（RVE）的明确描述。数值分析已经对31 rves的几何形状进行：结果表明，ACM的宏观等在很大程度上取决于RVE的相对密度和几何特征。此外，从rves几何形状的数据库开始，选择了七个配置来设计分级ACM，通过计算机辅助设计与设计兼容的拓扑优化方法基于非均匀理性基础样条型样条超曲面以代表伪型密度纤维，并具有众所周知的固体同位素性材料，并具有损失的方法。尤其是，SIMP方法中使用的惩罚定律被基于物理的惩罚方案取代，该方案通过插值每个RVE拓扑的均质化结果和合适的后加工阶段，以从优化过程的结果中恢复分级ACM而不是结构的分布。在从文献中提取的2D和3D基准问题上显示了所提出方法的效果。
DermEngine 面向未来皮肤病学的 AI 算法
结果，他们必须能够获得高效、优质和有效的服务。不幸的是，由于皮肤科医生短缺问题日益严重，北美大多数患者的情况并非如此，平均等待专业医生的时间超过两个月。因此，越来越多的医疗专业人员提供皮肤科服务，以满足这种快速增长的需求。识别皮肤病变的性质在很大程度上依赖于护理提供者的专业知识。然而，由于皮肤图像分析和分类的复杂性，这个过程通常对即使是最有经验的专家来说也很有挑战性，因此会产生大量不必要的活检标本。患者接受侵入性手术的经济负担和身体创伤，再加上皮肤癌病例的低假阳性率，使得有必要采用新一代工具来支持准确的、基于证据的临床决策。人工智能如何支持这一日益增长的需求？利用技术的力量代表着对色素性皮肤病变的分析和诊断有了巨大的进步。人工智能 (AI) 技术有能力彻底改变医疗专业人员为患者提供最佳医疗结果的方式。机器学习能力成为战略技术盟友，可根据对数百万先前分类的病例的累积分析提供高度准确的决策支持。旨在与该领域的主要利益相关者密切合作的全球举措更好地展示了 AI 在皮肤病学中的实施潜力。可以通过该领域不同研究领导者的累积参与来研究和促进 AI 算法的力量和特异性，就像 ISIC 图像分类挑战赛所鼓励的那样。
小儿种群中单个大型线粒体DNA缺失疾病的表型光谱和临床过程：一项多中心研究
抽象背景大规模线粒体DNA缺失（LMD）是线粒体疾病的常见遗传原因，并引起广泛的临床特征。缺乏纵向数据意味着自然史仍然不清楚。这项研究是为了描述大量儿科疾病发作患者的临床谱。方法对临床发作<16岁的患者进行了回顾性多中心研究，在七个欧洲线粒体疾病中心进行了诊断和遵循。结果总共包括80名患者。疾病发作和最后检查的平均年龄分别为10年和31岁。从疾病发作到死亡的中位时间为11。5年。皮尔逊综合征出现在21％，Kearns-Sayre综合征谱系障碍50％的患者中，有29％的患者进行性外科治疗症。血液学异常是学龄前儿童疾病的标志，而老年患者中最常见的表现是ptosis和外科眼科。骨骼肌受累占65％，在25％的患者中进行运动不耐受。中枢神经系统的参与频繁，共济失调的存在（40％），认知参与（36％）和类似中风样发作（9％）。其他常见的特征是色素性视网膜病（46％），身材矮小（42％），听力障碍（39％），心脏病（39％），糖尿病（25％）和肾脏疾病（19％）。结论我们的研究提供了对儿童发作，LMD相关综合征的表型光谱的新见解。与以前的研究相比，我们发现更广泛的多系统参与度更广泛，这很可能与更长的随访时间有关。
拉坦前列物（TEVA），50微克 /ml，眼滴< /div < /div>
•黄斑水肿 - 黄斑水肿，包括囊状黄斑水肿，在用拉氏蛋白酶治疗期间很少见。这些报告主要发生在具有前室晶状体和/或后晶状体胶囊或具有黄斑水肿危险因素的患者中。在这些患者中使用latanoprost时建议谨慎。在停用拉甘油螺纹治疗后，敏锐度有所提高，在某些情况下，用局部类固醇和非甾体类抗炎药进行了同时治疗。•青光眼 - 在炎症和新血管青光眼，炎性眼疾病或先天青光眼的炎症和新生血管瘤中没有经验。在慢性角度闭合青光眼中的拉坦前列体经验有限（一项为期12周研究），伪造患者的开角青光眼（长期安全研究的519名患者中，有4例是假疗法患者）和色素性青光眼（一个12个月的研究）。拉坦前列物对学生没有或很少的影响，但是在闭角青光眼的急性发作中没有经验。拉坦前列物，直到获得更多的经验为止。•与隐形眼镜一起使用 - 拉坦前列体包含氯化苯二氯化物，可以被隐形眼镜吸收。应在滴注眼滴之前去除隐形眼镜，并可以在15分钟后重新插入。•哮喘 - 严重或脆性哮喘患者没有经验。因此，应谨慎对待此类患者，直到有足够的经验为止。
改进的记者将ruxolitinib识别为有效的心脏保护症抑制剂
Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII）多动症引起心律不齐，这是全球发病率和死亡率的主要来源。尽管在众多心脏病的临床前模型中，CAMKII抑制作用得到了证实，但CaMKII拮抗剂向人类的翻译被低效力，毒素性以及对认知对认知的不利影响而受到阻碍，这是由于Camkii在学习和记忆中的确定作用而引起的。为了应对这些挑战，我们询问是否有任何用于其他目的的临床认可的药物是有效的CAMKII抑制剂。为此，我们设计了改进的荧光记者Camkar（CAMKII活动记者），该报道具有较高的灵敏度，动力学和障碍性，用于高通量筛选。使用此工具，我们在表达组成型活性CAMKII的人类细胞中进行了药物重新利用的筛选（临床用途中的4475种化合物）。这产生了具有临床相关效力的五种先前未识别的CAMKII抑制剂：ruxolitinib，bariticinib，Silmitasertib，Crenolanib和Abemaciclib。我们发现，口服可生物可利用和美国食品药物管理局的鲁唑替尼批准了药物，在培养的心肌细胞和小鼠中抑制了CAMKII。r氧替尼废除了小鼠的心律失常和CAMKI-CRANDER DARNTHMIAS的患者衍生模型。体内10分钟的预处理足以防止儿童心脏骤停的先天性来源，并营救房颤，这是最常见的临床心律失常。在心脏保护剂量下，r舒尔特氏治疗的小鼠在既定的认知测定中没有显示出任何不利影响。我们的结果支持对鲁索替尼作为心脏适应症的潜在治疗方法的进一步临床研究。