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World File Search System索拉非尼
研究文章索拉非尼在...
肝细胞癌（HCC）分别是男性和女性的第五和第八大最常见的恶性肿瘤，每年在全球范围内诊断出500,000多例新病例（Bosch等，1999; Bosch等，2004; Arzumanyan; Arzumanyan等，2013）。跨性化学栓塞（TACE）赋予中级HCC患者的生存益处（Llovet等，2003）。Most clinical practice guidelines, including those of the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (Forner et al., 2018), European Association for the Study of the Liver (European Association for the Study of the Liver, 2018), American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Heimbach et al., 2018; Bruix et al., 2011), Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) （Omata等，2017）和日本社会
晚期肝细胞癌患者经动脉化疗栓塞术 (TACE) 联合阿帕替尼与 TACE 联合索拉非尼的疗效比较：多中心
在过去十年中，尽管所有肿瘤的发病率呈下降趋势，但肝细胞癌 (HCC) 的发病率却有所上升，东亚地区占了新病例的很大一部分 (1,2)。超过 60% 的 HCC 病例在诊断时已是中期或晚期，大多无法进行治愈性治疗 (3)。根据欧洲肝脏研究协会的临床指南，全身治疗是目前推荐的晚期 HCC [巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) C 期] 的治疗方法 (4)。索拉非尼是一种阻断肿瘤血管生成和生长的多激酶抑制剂，被公认为晚期 HCC 的首个靶向药物。然而，与安慰剂相比，索拉非尼的疗效并不显著，可将 HCC 患者的中位总生存期 (OS) 延长 2.8 个月 (5)。在亚太地区，这种生存获益甚至更为微不足道（OS：6.5 个月 vs. 4.2 个月）(6)。随后，建议将经动脉化疗栓塞术 (TACE) 与索拉非尼联合使用，以在不可切除的肝细胞癌中发挥协同治疗作用。其基本原理是索拉非尼可以抑制 TACE 后的新生血管生成 (7,8)。多项试验已证明，与索拉非尼或 TACE 单药治疗相比，这种联合治疗对肝细胞癌患者的可行性和疗效更佳 (9-11)。然而，不令人满意的缓解率和异质性生存获益仍然促使研究人员寻找新的靶向药物、改进的介入疗法和最佳组合 (12-16)。
新型的抗CMET抗体Seemet 12在大肠癌模型中增强了索拉非尼治疗和放射疗法
酪氨酸 - 蛋白激酶Met（CMET），也称为肝细胞生长因子受体（HGFR），是由MET原始癌细胞编码的异二聚体跨膜酪氨酸激酶受体。CMET受体的天然配体是肝细胞生长因子（HGF），这是一种不活跃的蛋白质，通过蛋白水解裂解将其变为活性形式。与HGF结合后，CMET二聚并触发了催化域中的磷酸化，最终打开了CMET主动对接位点3。CMET激活激活了参与调节运动性，增殖和存活的多种信号转导途径，例如RAS，PI3K，STAT，Beta-catenin和Notch途径（1）。异常调节CMET（2-5）。CMET及其下游信号通路的高激活已被证明可引发过度增殖，肿瘤侵袭，血管生成，并且与存活率较差相关（6）。 各种过程，例如与其他细胞表面受体，配体刺激升高，突变和CMET受体的过表达可能刺激CMET的这种异常信号传导（1）。 除了其作为致癌驱动力的作用外，越来越多的证据表明，CMET是对化学疗法和放疗的抗性的核心因素，以及针对VEGFR和EGFR的靶向疗法。 建议的机制包括促进侵入性生长程序和/或诱导干细胞样性质，以及介导免受凋亡的保护（7-10）。 新的治疗CMET及其下游信号通路的高激活已被证明可引发过度增殖，肿瘤侵袭，血管生成，并且与存活率较差相关（6）。各种过程，例如与其他细胞表面受体，配体刺激升高，突变和CMET受体的过表达可能刺激CMET的这种异常信号传导（1）。除了其作为致癌驱动力的作用外，越来越多的证据表明，CMET是对化学疗法和放疗的抗性的核心因素，以及针对VEGFR和EGFR的靶向疗法。建议的机制包括促进侵入性生长程序和/或诱导干细胞样性质，以及介导免受凋亡的保护（7-10）。新的治疗因此，越来越多地研究了对CMET信号通路的抑制，这并不奇怪。这可能是增强现有靶向疗法以及预防或逆转耐药性的一种方法。索拉非尼耐药是一个例子，最近的研究将CMET活性视为具有重要临床意义的主要阻力因子（11，12）。Sorafenib是最近引入的小分子多激酶抑制剂，目前批准用于治疗例如晚期肾细胞癌和肝细胞癌（HCC），目前正在临床试验中用于治疗结直肠癌（13）。它抑制了参与肿瘤发生的多种激酶（RAF-1，野生型B-RAF，突变体B-RAF，C-KIT，FLT-3和RET）（14），以及促动型受体酪氨酸激酶，包括VEGFR-1/2/2/2/3，PDGFR-1/2，PDGFR-β和FGFR1。然而，在临床试验中，低和不稳定的反应率和短时间持续时间（15）表明固有的原发性和获得的次级电阻。
评论：Rini BI、Pal SK、Escudier BJ 等人。Tivozanib 与索拉非尼在晚期肾细胞癌患者中的疗效比较（TIVO-3）：一项 3 期、
在 2020 年 1 月的《柳叶刀肿瘤学》杂志中，Rini 及其同事报道了 TIVO-3 的结果，这是一项开放标签 3 期随机对照试验 (RCT)，比较了替沃扎尼与索拉非尼在难治性转移性透明细胞肾细胞癌 (mRCC) 患者中的疗效 (1)。替沃扎尼是一种高选择性血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可抑制 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3 的磷酸化 (2)。它的半衰期为 4-5 天，抑制 cKIT 和血小板衍生的生长因子 (PDGF) 需要十倍以上的浓度 (2)。与早期的 TKI 相比，替沃扎尼旨在优化 VEGFR 阻断，同时最大限度地减少脱靶毒性作用，最终减少剂量中断和剂量减少 (2,3)。
研究论文 AKR1B10 抑制剂依帕司他通过靶向肝细胞癌中的 mTOR 通路促进索拉非尼诱导的细胞凋亡和自噬
索拉非尼是晚期肝细胞癌 (HCC) 的标准全身治疗，提高其治疗效果对于解决癌症侵袭性至关重要。我们之前报道过，醛酮还原酶 1B10 抑制剂依帕司他增强了索拉非尼对裸鼠 HCC 异种移植瘤的抑制作用。本研究旨在阐明依帕司他抗肿瘤增强索拉非尼的作用机制。用索拉非尼、依帕司他及其组合处理 HepG2 细胞。用细胞计数试剂盒-8 和菌落形成试验评估细胞增殖。通过 ELISA 测定检测 AKR1B10 上清液浓度和酶活性，并检测 NADPH 在 340 nm 处的光密度降低。用流式细胞术进行细胞周期和细胞凋亡分析。蛋白质印迹阐明了对细胞周期、细胞凋亡和自噬影响的分子机制。然后通过 TUNEL 和 HCC 异种移植切片的免疫组织化学染色在体内验证抗肿瘤机制。依帕司他与索拉非尼联合应用在体外抑制 HepG2 细胞增殖，将细胞周期停滞在 G0/G1 期，促进细胞凋亡和自噬。用特定的 mTOR 激活剂 MHY-1485 治疗可增加 mTOR 磷酸化，同时抑制细胞凋亡和自噬。与体外结果一致，HCC 异种移植裸鼠模型的数据也表明联合治疗抑制了 mTOR 通路并促进了细胞凋亡和自噬。总之，依帕司他通过阻断 mTOR 通路增强索拉非尼的抗癌作用，从而诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和自噬。
摘要：本研究旨在探讨脂质体氯膦酸盐联合顺铂或索拉非尼对 FOXQ1 表达的影响
摘要：本研究旨在探讨氯膦酸盐脂质体联合顺铂或索拉非尼对肝癌细胞系FOXQ1表达及生物学功能的影响。采用实时定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测正常肝细胞系和肝癌细胞系中FOXQ1的表达。HepG2和MHCC97H细胞分别给予低、中、高浓度的顺铂（3、5和7 μg/ml）或索拉非尼（2、7和20 μg/ml）联合氯膦酸盐脂质体（LC，20μg/ml），检测各组FOXQ1的表达。采用细胞迁移、MTT和Transwell实验检测各处理对HepG2和MHCC97H细胞生物学功能的影响。 qRT-PCR结果显示，4种肝癌细胞系中FOXQ1 mRNA表达均高于正常细胞，且在HepG2和MHCC97H细胞中FOXQ1 mRNA的表达更占优势。所有试验剂量的顺铂均下调FOXQ1表达，但仅高剂量索拉非尼下调FOXQ1表达，而低、中浓度索拉非尼对FOXQ1表达无明显影响。顺铂或索拉非尼与LC联合应用时，FOXQ1表达水平明显降低。细胞迁移、MTT和transwell实验显示，各药物单独应用时增殖、迁移和侵袭均受到抑制，但与氯膦酸盐脂质体联合应用时作用更强。脂质体氯膦酸盐联合顺铂或索拉非尼可以下调HepG2和MHCC97H肝癌细胞中FOXQ1的表达，抑制其增殖、迁移和侵袭。
索拉非尼采用高剂量、脉冲式给药……
摘要背景越来越多的（前）临床证据表明，间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能会提高其治疗效果。在这项 I 期试验中，研究了高剂量脉冲式索拉非尼的安全性。患者和方法按照 3 + 3 设计，在暴露递增队列中每周给予一次高剂量索拉非尼。在第 1-3 周进行药物监测，并调整剂量以达到预先定义的目标血浆曲线下面积 (AUC)(0-12 小时)。通过摄入酸性饮料可乐来研究低胃部 pH 值对改善索拉非尼暴露的影响。结果纳入 17 名没有标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者。每周一次，高剂量索拉非尼暴露量升级至目标 AUC(0-12 小时) 125-150 mg/L/h，与标准连续给药相比，C max 提高了两倍。在三名患者中观察到剂量限制性毒性：3 级十二指肠穿孔（2800 mg 索拉非尼）、5 级多器官衰竭（2800 mg 索拉非尼）和 5 级胆道穿孔（3600 mg 索拉非尼）。使用固定起始剂量的索拉非尼，第 1 周观察到的 AUC (0-12 h) 和目标 AUC (0-12 h) 之间的平均差异为 45% (SD ± 56%)，而药物监测的结果显示第 3 周该值仅为 2% (SD ± 32%) (P = 0.06)。将索拉非尼溶解在可乐中而不是水中并不能改善索拉非尼的暴露量。在两名患者中观察到以病情稳定为最佳反应的临床益处。结论 每周一次大剂量索拉非尼治疗会导致剂量限制性毒性，从而阻止剂量增加超过 125-150 mg/L/h 的暴露量药物监测是追求目标暴露的成功策略。
通过磁性固体脂质纳米粒子靶向抗癌药物索拉非尼
A. Grillone * , E. Redolfi Riva * , S. Moscato ** , R. Sacco *** , V. Mattoli * and G. Ciofani * * Italian Institute of Technology, CMBR@SSSA, Pontedera, Italy, gianni.ciofani@iit.it ** University of Pisa, Department of Clinical and Experimental Medicine, Pisa, Italy *** Pisa University意大利PISA胃肠病学系的医院摘要索拉非尼是一名抗癌药，该药物已获得食品和药物管理局的批准，用于治疗肝细胞癌和晚期肾癌。索拉非尼的临床应用有望，但受其不溶性和严重有毒副作用的限制。这项研究的目的是开发和表征索拉非尼负载的磁性纳米电炉，以在远程磁场的帮助下将药物输送到疾病部位。索拉非尼和超帕磁铁氧化铁纳米颗粒通过使用粘胶棕榈酸酯作为脂质基质将固体脂质纳米颗粒（SLN）封装在固体脂质纳米颗粒（SLN）中。在人肝癌HEPG2的体外评估生物学作用。我们的结果证实了可以通过索拉非尼细胞毒性作用杀死能够杀死癌细胞的稳定SLN的可能性，并得益于该药物的磁性积累来增强/定位在所需区域。关键字：固体脂质纳米颗粒，磁性纳米颗粒，索拉非尼，HEPG2 1简介多激酶抑制剂（MKI）Sorafenib（TradeNamenexavar®，Bayer）最近已获得FDA批准的，FDA批准了不可超过的肝癌和晚期肾carcinoma和先进的肾carccinoma（HCC）[1 1] [HCCC）[HCCC）]克服后一种缺点可能是最重要的改进之一临床前研究表明，索拉非尼通过几种抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤细胞凋亡的机制作用[2]。尽管证明了其生存益处，但索拉非尼仍可以导致重要的副作用，包括手和脚综合征，腹泻和高血压[3]。这项研究的目的是开发能够有效，有选择性地将索拉非尼提供给癌症病变的磁性纳米型，这要归功于磁性纳米颗粒介导的物理指导。拟议的系统可以通过将药物集中在目标位点的对应性中，可以选择性地传递索拉非尼。它的使用可以提高治疗的疗效，以避免前提到的副作用，例如药物as特异性生物分布，这可能会使健康组织暴露于药物作用。