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World File Search System索拉非尼
泛 RAF 抑制剂托沃拉非尼的 1 期研究......
摘要目的 BRAF 和 NRAS 的基因组变异是恶性黑色素瘤和其他实体瘤的致癌驱动因素。托沃拉非尼是一种在研的口服、选择性、中枢神经系统渗透性、小分子 II 型泛 RAF 抑制剂。这项首次用于人体的 1 期研究探讨了托沃拉非尼的安全性和抗肿瘤活性。方法这项针对复发或难治性晚期实体瘤成年患者的两部分研究包括剂量递增期和剂量扩展期，包括分子定义的黑色素瘤患者群。主要目标是评估每隔一天 (Q2D) 或每周 (QW) 一次给药的托沃拉非尼的安全性，并确定这些方案的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标包括评估抗肿瘤活性和托沃拉非尼药代动力学。结果 149 名患者（Q2D n = 110，QW n = 39）接受了托沃拉非尼治疗。托沃拉非尼的 RP2D 定义为 200 mg Q2D 或 600 mg QW。在剂量扩展阶段，Q2D 队列中的 80 名患者中有 58 名（73%）和 QW 队列中的 19 名患者中有 9 名（47%）出现 ≥ 3 级不良事件。总体而言，最常见的不良事件是贫血（14 名患者，14%）和斑丘疹（8 名患者，8%）。在 Q2D 扩展阶段，68 名可评估患者中有 10 名（15%）出现反应，包括 16 名（50%）未使用过 RAF 和 MEK 抑制剂的 BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中的 8 名。在 QW 剂量扩展阶段，17 名可评估的 NRAS 突变阳性黑色素瘤患者未接受过 RAF 和 MEK 抑制剂治疗，未出现反应；9 名患者 (53%) 的最佳反应为病情稳定。400-800 毫克剂量范围内，QW 剂量给药与体循环中托沃拉非尼的最小蓄积相关。结论两种方案的安全性均可接受，未来临床研究首选 RP2D 600 毫克 QW 剂量。托沃拉非尼在 BRAF 突变黑色素瘤中的抗肿瘤活性很有希望，值得在多种环境中继续进行临床开发。ClinicalTrials.gov 标识符 NCT01425008。
BC癌症协议摘要用于使用阿扎西丁氨酸和索拉非尼治疗急性髓样白血病
4。药物相互作用：索拉非尼主要代谢并通过细胞色素P4503A4在肝脏中排出。必须考虑与细胞色素P4503A4相互作用剂的潜在药物相互作用。另请参见：http：//medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 5。高血压：高血压患者在索拉非尼时应谨慎行事。需要严格的血压治疗，因为索拉非尼可能会引起高血压的快速发作。建议使用严重的高血压（大于200 mmHg收缩期或大于110 mmHg舒张压）的暂时悬浮。一旦控制高血压，就可以恢复治疗（另请参见http://www.hypertension.ca）。至少在前两个治疗周期中，患者应每天监测血压（家庭测量，GP办公室等）并保留可以在下次任命时提交给医师的血压期刊。6。乙型肝炎重新激活：有关更多详细信息，请参见SCHBV方案。
肝动脉化疗栓塞联合仑伐替尼序贯治疗不可切除肝细胞癌的疗效及安全性
近十年来，分子靶向药物在HCC治疗的临床探索中取得了诸多突破。索拉非尼虽然是HCC最热门的一线治疗药物，但其有效率仅为2%（7）。仑伐替尼是另一种一线药物，于2018年8月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗HCC。此前有研究表明，仑伐替尼在未治疗的晚期HCC患者中，总生存期（OS）并不劣于索拉非尼，且与索拉非尼相比，中位无进展生存期（PFS）、中位进展时间和客观缓解率（ORR）均显著改善（8）。此外，仑伐替尼在作用机制上更具优势，对多个肿瘤血管调控相关靶点表现出更强的抑制活性和良好的协同抑制作用，尤其是对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等受体有较好的抑制作用（9）。在 TACTICS 试验之前，许多研究未能证明 TACE 联合分子靶向药物（索拉非尼、布立尼布、奥兰替尼）的疗效（10）。TACTICS 试验表明，对于不可切除的 HCC 患者，与单纯 TACE 相比，TACE 联合索拉非尼可显著改善 PFS（3）。关于 TACE-lenvatinib 序贯疗法治疗 HCC 的研究很少。本研究旨在评估 TACE-lenvatinib 序贯疗法治疗不可切除的 HCC 的疗效和安全性。我们根据 STROBE 报告清单（可访问 https://jgo.amegroups.com/article/）撰写了以下文章
利用CD44V6和V600EBRAF-MON命名甲状腺癌的体外靶向组合疗法
目的：这项研究的目的是通过免疫组织化学和突变分析来评估甲状腺癌的靶向治疗，首次探索患者材料中潜在目标BRAF，EGFR和CD44V6。材料和方法：评估了由七个乳头状（PTC），八个偏型（ATC）和七个卵泡（FTC）甲状腺癌组成的患者队列（n = 22）。此外，分析了八个甲状腺癌细胞系的CD44V6表达以及对多激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar®）的敏感性，该抑制剂（Nexavar®）靶向许多丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶，包括RAF家族激酶。在3D多细胞肿瘤球体中评估了使用131 I-ABN44V6（一种新型抗CD44V6抗体和/或索拉非尼）的靶向治疗。结果：在两个细胞表面蛋白EGFR和CD44V6中，后者在> 80％的样品中过表达，而EGFR表达水平仅在少数样品中最中等。BRAF突变在PTC患者样品中比在ATC样品中更为普遍，而FTC样品没有含有BRAF突变。与患者样品相比，甲状腺癌细胞系中 CD44V6表达水平的异质性更高，而BRAF突变状态与原始肿瘤类型一致。 3D多细胞ATC肿瘤球体中的单一疗法具有131 I-ABN44V6或索拉非尼导致球体生长延迟。 131 I-ABN44V6和索拉非尼的组合是最有效的，并导致球体生长受到明显损害。CD44V6表达水平的异质性更高，而BRAF突变状态与原始肿瘤类型一致。3D多细胞ATC肿瘤球体中的单一疗法具有131 I-ABN44V6或索拉非尼导致球体生长延迟。131 I-ABN44V6和索拉非尼的组合是最有效的，并导致球体生长受到明显损害。结论：在体外ATC 3D多细胞肿瘤球体中，“概念验证”有针对性的治疗研究表明，将CD44V6用于分子放射疗法作为单一疗法和与索拉非尼结合使用。
附录 H. 通用口服化疗和靶向治疗药物清单
阿法替尼 阿西替尼 博舒替尼 卡培他滨 色瑞替尼 克唑替尼 达拉非尼 达沙替尼 厄洛替尼 依维莫司 吉非替尼 伊布替尼 伊马替尼 尼罗替尼 拉帕替尼 来那度胺 奥希替尼 哌柏西利 帕唑帕尼 泊马度胺 索拉非尼 舒尼替尼 替莫唑胺
肝细胞癌脂质代谢失调相关靶向药物耐药性研究进展
摘要：肝细胞癌是影响肝脏的主要恶性肿瘤，通常在诊断时已为晚期，总体预后不良。索拉非尼和仑伐替尼已成为晚期肝细胞癌的一线治疗药物，改善了这些患者的预后。然而，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药问题对晚期肝细胞癌的治疗构成了重大障碍。肝细胞癌的发病机制和进展与代谢重编程密切相关，但对肝细胞癌发展中脂质代谢失调的关注仍然相对有限。本文总结了脂质代谢障碍在肝细胞癌索拉非尼和仑伐替尼耐药中的潜在意义和研究进展。针对肝细胞癌脂质代谢具有作为未来克服肝细胞癌耐药的有效策略的良好潜力。关键词：肝细胞癌，脂质代谢，索拉非尼，仑伐替尼，靶向药物耐药
与palbociclib相关的手脚脚皮肤反应
1。thill M，Schmidt，M。基于乳腺癌的基于细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗过程中不良事件的管理。ther Adv Med oncol。2018; 10：1-12。 2。 Guo L，Hu Y，Chen X等。 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂PALBOCIBIB在癌症治疗中的安全性和功效概况：临床试验的荟萃分析。 癌症医学。 2019; 8（4）：1389-1400。 3。 khan，Naj，Alsharedi，M。乳皮皮疹：一种罕见的palbociclib诱导的皮肤病学毒性。 cureus。 2020; 12（9）：E10229。 4。 Porta，C，Paglino，C，Imarisio，I，Bonomi，L。揭露Pandora的花瓶：新型抗癌药的新毒性问题日益严重。 索拉非尼和舒尼替尼的案例。 临床经验。 2007; 7：127-134。 5。 不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。 发布：11月27日。 美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。2018; 10：1-12。2。Guo L，Hu Y，Chen X等。 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂PALBOCIBIB在癌症治疗中的安全性和功效概况：临床试验的荟萃分析。 癌症医学。 2019; 8（4）：1389-1400。 3。 khan，Naj，Alsharedi，M。乳皮皮疹：一种罕见的palbociclib诱导的皮肤病学毒性。 cureus。 2020; 12（9）：E10229。 4。 Porta，C，Paglino，C，Imarisio，I，Bonomi，L。揭露Pandora的花瓶：新型抗癌药的新毒性问题日益严重。 索拉非尼和舒尼替尼的案例。 临床经验。 2007; 7：127-134。 5。 不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。 发布：11月27日。 美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。Guo L，Hu Y，Chen X等。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂PALBOCIBIB在癌症治疗中的安全性和功效概况：临床试验的荟萃分析。癌症医学。2019; 8（4）：1389-1400。 3。 khan，Naj，Alsharedi，M。乳皮皮疹：一种罕见的palbociclib诱导的皮肤病学毒性。 cureus。 2020; 12（9）：E10229。 4。 Porta，C，Paglino，C，Imarisio，I，Bonomi，L。揭露Pandora的花瓶：新型抗癌药的新毒性问题日益严重。 索拉非尼和舒尼替尼的案例。 临床经验。 2007; 7：127-134。 5。 不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。 发布：11月27日。 美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。2019; 8（4）：1389-1400。3。khan，Naj，Alsharedi，M。乳皮皮疹：一种罕见的palbociclib诱导的皮肤病学毒性。cureus。2020; 12（9）：E10229。4。Porta，C，Paglino，C，Imarisio，I，Bonomi，L。揭露Pandora的花瓶：新型抗癌药的新毒性问题日益严重。索拉非尼和舒尼替尼的案例。临床经验。2007; 7：127-134。 5。 不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。 发布：11月27日。 美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。2007; 7：127-134。5。不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本5。发布：11月27日。美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。 6。 Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。 对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。 Arch Dermatol。 2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。美国卫生与公共服务部，国家癌症研究所国家卫生研究院。6。Autier，J，Escudier，B，Wechsler，J等。对索拉非尼的皮肤不良反应的前瞻性研究，索拉非尼是一种新型的多次激酶抑制剂。Arch Dermatol。2008; 144（7）：886-892。 7。 Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。 用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。 Am J Dermatopathol。 2013; 35：125-128。2008; 144（7）：886-892。7。Curry，JL，Falchook，GS，HWU，W等。用选择性第二代BRAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤中肿瘤形态和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达的变化。Am J Dermatopathol。2013; 35：125-128。2013; 35：125-128。
研究论文 AKR1B10 抑制剂依帕司他通过靶向肝细胞癌中的 mTOR 通路促进索拉非尼诱导的细胞凋亡和自噬
索拉非尼是晚期肝细胞癌 (HCC) 的标准全身治疗，提高其治疗效果对于解决癌症侵袭性至关重要。我们之前报道过，醛酮还原酶 1B10 抑制剂依帕司他增强了索拉非尼对裸鼠 HCC 异种移植瘤的抑制作用。本研究旨在阐明依帕司他抗肿瘤增强索拉非尼的作用机制。用索拉非尼、依帕司他及其组合处理 HepG2 细胞。用细胞计数试剂盒-8 和菌落形成试验评估细胞增殖。通过 ELISA 测定检测 AKR1B10 上清液浓度和酶活性，并检测 NADPH 在 340 nm 处的光密度降低。用流式细胞术进行细胞周期和细胞凋亡分析。蛋白质印迹阐明了对细胞周期、细胞凋亡和自噬影响的分子机制。然后通过 TUNEL 和 HCC 异种移植切片的免疫组织化学染色在体内验证抗肿瘤机制。依帕司他与索拉非尼联合应用在体外抑制 HepG2 细胞增殖，将细胞周期停滞在 G0/G1 期，促进细胞凋亡和自噬。用特定的 mTOR 激活剂 MHY-1485 治疗可增加 mTOR 磷酸化，同时抑制细胞凋亡和自噬。与体外结果一致，HCC 异种移植裸鼠模型的数据也表明联合治疗抑制了 mTOR 通路并促进了细胞凋亡和自噬。总之，依帕司他通过阻断 mTOR 通路增强索拉非尼的抗癌作用，从而诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和自噬。
人参皂苷 Rg3 与青蒿琥酯联合使用可克服肝癌细胞和小鼠模型中的索拉非尼耐药性
背景：索拉非尼可有效治疗肝癌，但大多数患者会产生耐药性。STAT3 信号传导与索拉非尼耐药性有关。青蒿琥酯 (ART) 和 20(R)-人参皂苷 Rg3 (Rg3) 具有抗肝癌作用，可抑制癌细胞中的 STAT3 信号传导。本研究旨在评估 Rg3 与 ART 联合使用 (Rg3-plus-ART) 在克服索拉非尼耐药性方面的作用，并研究 STAT3 信号传导在这些作用中的作用。方法：使用索拉非尼耐药的 HepG2 细胞 (HepG2-SR) 评估 Rg3-plus-ART 的体外抗肝癌作用。使用患有 HepG2-SR 肝癌的 BALB/c-nu/nu 小鼠模型评估 Rg3-plus-ART 的体内抗肝癌作用。 CCK-8 测定和 Annexin V-FITC/PI 双染分别用于检测细胞增殖和凋亡。使用免疫印迹法检测蛋白质水平。通过测量 DCF-DA 荧光检测 ROS 生成。结果：Rg3-plus-ART 协同降低 HepG2-SR 细胞活力并诱发其凋亡，并抑制小鼠 HepG2-SR 肿瘤生长。机制研究表明，Rg3-plus-ART 抑制 HepG2-SR 培养物和肿瘤中 Src 和 STAT3 的活化/磷酸化。该组合还降低了 STAT3 核水平并诱导 HepG2-SR 培养物中的 ROS 产生。此外，过度激活 STAT3 或去除 ROS 会降低 Rg3-plus-ART 的抗增殖作用，而去除 ROS 会降低 Rg3-plus-ART 对 HepG2-SR 细胞中 STAT3 活化的抑制作用。结论：Rg3-plus-ART 在实验模型中克服了索拉非尼耐药性，抑制 Src/STAT3 信号和调节 ROS/STAT3 信号是其潜在机制之一。本研究为将 Rg3-plus-ART 开发为治疗索拉非尼耐药性肝癌的新方法提供了药理学基础。© 2021 韩国人参协会。由 Elsevier BV 提供出版服务 这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 发表的开放获取文章。
伊利尔·谢拉迪尼
调查通知 公开调查时间为 2023 年 11 月 10 日至 2023 年 12 月 11 日 粮农组织出版物编号 45 SATAC 文件编号 116886 地块和坐标：3839 - Marin - Epagnier; 1206890/2566367 地点：Les Paquiers; Avenue des Champs-Montants 2 工作描述：开发一个专门用于制作和销售华夫饼的空间（将日光浴室改为华夫饼店） 申请人：SidX Lamine Diarra Diarra %resh 6aˆe, 20 5 20 5 3hielle 设计者：Naim Abazi Abazi Archtecture, Rue de la %lèche 8, 120 &enève 规划许可申请：小额批准 区域分配：庄园购物中心特别规划 / 2001 年 8 月 15 日生效 特别授权： 特点：这些规划可以在市政当局查阅，也可以事先向地区规划部门提出申请。任何异议应向市政委员会提出。