摘要 本报告描述了亚微米颗粒紫杉醇 (SPP) (NanoPac®:~ 800 纳米大小的颗粒,具有较高的相对表面积,每个颗粒含有 ~ 20 亿个紫杉醇分子) 在临床前模型和评估癌症治疗的临床试验中的局部给药。紫杉醇可用于治疗上皮性实体瘤,包括卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌和非小细胞肺癌。SPP 已直接输送到实体瘤,颗粒被保留并持续释放药物,使原发性肿瘤暴露于高治疗水平的紫杉醇数周。结果,肿瘤细胞死亡从主要凋亡转变为凋亡和坏死性凋亡。紫杉醇的直接局部杀瘤作用以及对先天和适应性免疫反应的刺激有助于抗肿瘤作用。局部施用 SPP 可促进肿瘤对全身化疗、靶向治疗或免疫治疗的反应,而不会产生全身毒性。本文描述的临床前和临床研究结果表明,局部施用 SPP 可获得临床益处,且毒性可忽略不计,并可作为转移性疾病标准治疗的补充。
剂量修改的证据是有限的,EVIQ提出的建议仅作为指导。他们通常是保守的,重点是安全。任何剂量修改均应基于临床判断,以及个体患者的状况,包括但不限于治疗意图(治愈性与姑息治疗),抗癌治疗方案(单一对组合疗法与化学疗法与化学疗法与免疫疗法),癌症的生物学,癌症,大小,突变,转移酶的其他副作用,良好的效果,表现良好,效果和其他副作用,表现为其他。修改基于临床试验结果,产品信息,已发表的指南和参考委员会共识。降低剂量适用于每个单独剂量,除非另有说明,否则不适用于治疗周期的总天数或持续时间。非血液学等级基于不良事件的共同术语标准(CTCAE),除非另有说明。肾脏和肝剂量修饰已在可能的情况下进行标准化。有关更多信息,请参见剂量注意事项和免责声明。
背景:紫杉醇耐药限制了初始临床获益患者的治疗持久性。脾脏酪氨酸激酶 (SYK) 过度表达被认为是一种可能的耐药机制。这项 I 期试验评估了 SYK 抑制剂 TAK-659 联合紫杉醇对晚期紫杉烷难治性实体瘤患者的安全性和初步活性。患者和方法:晚期实体瘤患者在紫杉烷类药物治疗后病情出现进展,在第 1、8 和 15 天静脉输注紫杉醇,并每天口服 TAK-659,每 28 天为一个周期。剂量递增期包括 6 个以不同剂量水平治疗的队列;剂量扩展期包括以最高剂量水平治疗的卵巢癌患者。毒性使用美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准 5.0 版进行分级。使用《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版评估疗效。结果:我们的研究纳入了 49 名患者。未达到最大耐受剂量,但在较高剂量水平下观察到了较高的不良事件发生率。没有治疗相关的死亡。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶升高(n = 31;63%)、丙氨酸氨基转移酶升高(n = 26;53%)、中性粒细胞计数减少(n = 26;53%)和白细胞计数减少(n = 26;53%)。大多数不良事件为 1 级或 2 级。在 44 名可评估疾病的患者中,12 名(27%)的总体反应最佳为疾病稳定,其中 3 名患者的疾病稳定时间延长,4 名患者(9%)获得部分反应。结论:紫杉醇和 TAK-659 的联合疗法显示出初步活性,可能克服了对紫杉烷类疗法的耐药性,并且在晚期实体瘤患者中具有可耐受的安全性。关键词:I 期试验、紫杉醇、TAK-659
靶向药物输送纳米系统的开发是一个具有挑战性的问题,旨在高效地运输生物活性分子并在患病组织的微环境中实现位点特异性释放。几年来,我们一直对修饰抗癌药物和神经保护药物以获得自组装纳米粒子 (NP) 感兴趣,从而提高其治疗效率。尽管传统的基于载体的 NP 在癌症治疗领域已显示出卓越的进展和前景,但仍需要进一步改进。例如,这种基于载体的 NP 的载药量通常较低(通常 <10 wt%),这大大降低了药物在肿瘤内的有效积累和释放药物的治疗效率。 1 此外,与此同时,由于复杂的制备程序和过度的化学处理,大多数报道的纳米载体在药物上是惰性的,这些载体的应用引发了人们对其代谢、生物降解和潜在的长期毒性以及严重炎症的担忧。 2 正因为如此,自组装纳米粒子是开发 NPs 的一种非常理想的替代策略,它本身携带治疗分子,而不是使用其他惰性载体。事实上,它们具有:(1)高载药能力;(2)由于纳米结构由定制的单个分子共轭物形成,因此可以精确控制药物负载;(3)通过简单优化分子设计即可轻松调整 NPs 的物理化学特性;
Amy S. Clark 1 ✉ 、Christina Yau 2 、Denise M. Wolf 2 、Emanuel F. Petricoin 3 、Laura J. van ' t Veer 2 、Douglas Yee 4 、Stacy L. Moulder 5 、Anne M. Wallace 6 、A. Jo Chien 2 、Claudine Isaacs 7 、Judy C. Boughey 8 、Kathy S. Albain 9 、Kathleen Kemmer 10 、Barbara B. Haley 11 、Hyo S. Han 12 、Andres Forero-Torres 13 、Anthony Elias 14 、Julie E. Lang 15 、Erin D. Ellis 16 、Rachel Yung 17 、Debu Tripathy 5 、Rita Nanda 18 、Julia D. Wulfkuhle 5 、Lamorna布朗-斯维加特 2 、罗莎·I·加拉格尔 5 、特雷莎·赫尔斯坦 6 、艾琳·罗施 6 、谢丽尔·A·尤因 2 、迈克尔·阿尔瓦拉多 2 、艾琳·P·克兰 7 、梅雷迪思·巴克斯顿 19 、朱莉娅·L·克伦内尔 19 、梅丽莎·保洛尼 19 、斯米塔·M·阿萨雷 2 、艾米·威尔逊 2 、 Gillian L. Hirst 2 , Ruby Singhrao 2 , Katherine Steeg 2 , Adam Asare 2 , Jeffrey B. Matthews 2 , Scott Berry 19 , Ashish Sanil 19 , Michelle Melisko 2 , Jane Perlmutter 20 , Hope S. Rugo 2 , Richard B. Schwab 6 , W. Fraser Symmans 5 , Nola M. 希尔顿 2 , 唐纳德A.贝里 19 、劳拉 J.埃瑟曼 2 和安吉拉 M.德米歇尔 1
1. 简介 乳腺癌 (BC) 是全球女性中最常见且最致命的癌症类型。尽管 BC 治疗有所改进,但局部区域复发和远处转移仍然存在 (Guo et al., 2019)。癌症干细胞 (CSC) 被证明是当今治疗效果不佳的主要原因之一。CSC 是一小群细胞,与构成整体肿瘤的致瘤性较低的癌细胞不同,具有自我更新和分化为许多不同细胞的能力 (Mertins, 2014; Phi et al., 2018)。然而,据估计,这些细胞不仅是新肿瘤形成的原因,也是对复发和化疗产生抗性的原因 (Ari et al., 2013; Aztopal et al., 2018; Mertins, 2014; Phi et al., 2018)。近年来的研究支持了这一假设,并揭示了许多因素导致CSC的分化(Aztopal et al., 2018; Mertins, 2014; Phi et al., 2018)。
磺胺甲撒生物MEDAC 500 mg抗胃片的定性和定量组成:每个片剂均含有500 mg磺胺丙嗪。赋形剂:脊杆酮,硬脂酸,povidone,无水胶体二氧化硅,纯净水,硬脂酸镁;二氧化钛,滑石粉,碳蛋白酶钠,柠檬酸钠,大糖醇,丙烯乙二醇,甲基丙烯酸 - 乙基 - 丙烯酸 - 丙烯酸酯共聚物(1:1)(分散体30%)。治疗适应症:成人活性类风湿关节炎的治疗。对6岁起儿童的活性特发性少亲关节炎治疗,他们对非甾体类抗炎药(NSAID)和/或局部糖皮质激素注射的反应不足。在6岁以下的儿童中治疗活跃的少年特发性多重关节炎和脊椎关节炎患有外周关节炎,他们对NSAID的反应不足。对于全身少年特发性关节炎或没有外周关节炎的少年性脊椎关节炎患者而言。posology and Administration:应每天给予磺胺拉嗪Medac,从初始剂量小(晚上1片)开始,然后逐渐(例如每周)增加到最佳量。在3个月后,对每天2 x 2片反应不足的患者,每日剂量可能会增加到3 x 2片。不应超过4 g磺胺丙嗪的剂量。针对小儿种群,建议的每日剂量为50 mg/kg体重,分为两种均匀分裂的剂量。不希望的效果:奇异的不良反应不能轻易与疾病的症状或并发症区分开。最大每日剂量不得超过2 g。片剂应在一顿饭前至少1小时服用,并用大量的液体吞咽。禁忌症:对磺胺丙嗪(其代谢产物,对任何赋形剂的代谢产物)的过敏性,磺胺酰胺和水杨酸酯;当前或红斑的历史多种制服;造血器官的疾病;卟啉症;目前的血液计数为白细胞减少或血小板减少症;伊莱斯;严重的肝或肾功能不全;在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症的患者中,可能会出现溶血性贫血;与甲基胺一起伴随治疗,用于6岁以下的儿童。许多不良反应取决于剂量,可以通过减少剂量来减少。在较慢的乙酰基剂的患者中,药物的浓度可能会增加。如果发生不良反应,建议对乙酰基表型进行评估。感染,侵扰:很少伪膜结肠炎。肿瘤:很少有骨髓增生综合征。血液,淋巴系统:通常是叶酸缺乏贫血(巨核细胞,大细胞增多症),白细胞减少。不常见的agranulopyposis,全年毒性,溶血性贫血,甲基脂蛋白血症,血小板减少症,假核核中核细胞增多症。很少骨髓抑郁症,性贫血,浆细胞增多症,嗜酸性粒细胞增多。免疫系统:不常见的血清疾病样疾病,低脂糖尿血症很少是连衣裙综合征(皮肤与嗜酸性粒细胞和全身性症状的皮肤反应,反应部分类似于单核中毒感染或血清疾病),Aphylaxis。血肿组织细胞增多症(频率未知)。代谢,营养:通常是厌食症。叶酸缺乏(频率未知)。精神病:通常失眠。不寻常的凹陷。很少精神病。神经系统:通常头痛。通常嗜睡,头晕,浓度受损。异常异常,周围神经病,气味和味道的障碍。很少有金属味。很少无菌脑膜炎,脑病,横向骨髓炎。眼:罕见的过敏性结膜炎。很少接触透镜变色(一种黄色柔软隐形眼镜的奇异案例)。耳:耳鸣不常见。心脏:罕见的心p,心动过速。很少心肌炎,心心炎。血管:血压罕见地升高。很少雷诺综合症。呼吸道,胸腔:不常见的嗜酸性肺炎,咳嗽,哮喘,呼吸困难。很少纤维化肺泡炎。很少有支气管炎闭塞性。间质肺疾病(频率未知)。胃肠道:非常恶心和呕吐,腹痛,消化不良。不寻常的气象,腹泻,胰腺炎。很少有气孔炎。很少加剧延迟性溃疡性结肠炎。肝素:罕见的肝功能障碍,黄金肌。很少肝炎。很少暴发性肝炎(可能具有致命的结果)。肝衰竭,胆固醇肝炎,胆汁淤积(频率未知)。通常是荨麻疹,光敏性。皮肤和皮下组织:通常是瘙痒,皮肤喷发。皮肤的cyanosis不常见,昆克克的水肿。很少脱发,去角质性皮炎,皮肤黄色橙色变色。很少严重的皮肤不良反应(SAX):史蒂文斯 - 约翰逊综合征(SJS)和有毒表皮坏死液(十;莱尔综合征)。lichen planus,急性概括性脓疱病,红斑(频率未知)。肌肉骨骼,结缔组织:肌肉状症状,肌肉状症状,肌无力,肌无力。很少有肌痛。sjögren综合征,狼疮( - 类)综合征(频率未知)。肾脏,尿液:很少血液,结晶,尿液黄色橙色变色。很少急性急性间质性肾炎,肾病综合征,蛋白尿。肾结石病(频率未知)。生殖系统,乳房:男性中通常是寡头的,可逆的生育能力。先天性,家族性,遗传性:斑岩的急性发作。一般,管理场地条件:非常常见的疲劳,hathenia。通常发烧。罕见的Enanthema。调查:通常增加肝酶。自身抗体的诱导不常见。很少增加抗核抗体(ANA)。法律分类:POM(仅处方药)。营销授权持有人:Medac GmbH,Theaterstraße6; 22880德国韦德尔。文本修订日期:07/2024 Sulfasalazin Medac已于德国丹麦授权,瑞典
披露:Owonikoko 博士自述获得诺华、BMS、阿斯利康和安进的资助和个人费用;获得武田、艾伯维、G1 Therapeutics、EMD Serono 和 PharmaMar 的个人费用;以及默克和 United Therapeutics 提供的除提交的工作之外的资助。Niu 博士自述受雇于马萨诸塞州剑桥的 Millennium Pharmaceuticals, Inc.,该公司是武田制药有限公司的全资子公司。Nackaerts 博士自述获得 Millennium Pharmaceuticals 的资助(仅向机构提供资金)。 Baik 博士报告称,在进行本研究期间,她获得了诺华、Loxo、辉瑞、阿斯利康、新基、罗氏/基因泰克、默克夏普和多姆、MedImmune、Mirati、葛兰素史克、第一三共、国立卫生研究院/国家癌症研究所和 Blueprint Medicines 的资助,还获得了诺华和阿斯利康的资助和个人费用、F. Hoffman-La Roche AG 的个人费用以及提交的工作之外的 Loxo、辉瑞、新基、罗氏/基因泰克、默克夏普和多姆、MedImmune、Mirati、葛兰素史克、第一三共、国立卫生研究院/国家癌症研究所和 Blueprint Medicines 的资助;她还报告称,她为诺华和阿斯利康提供了咨询。 Chouaid 博士报告称,除提交的工作外,他还从阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克、罗氏、赛诺菲、礼来、诺华、默沙东、BMS 和安进公司获得个人费用。Santos 博士报告称,他还为基因泰克、礼来、武田、新基、默克、辉瑞、阿斯利康和勃林格殷格翰提供演讲服务。Chiang 博士报告称,他还从阿斯利康和艾伯维获得个人费用,以及从艾伯维、礼来、BMS 和安进公司获得除提交的工作外的资助。Chiappori 博士报告称,他还为武田、基因泰克、默克和新基提供演讲服务;为阿斯利康、BMS、安进和辉瑞公司提供顾问委员会服务;并从诺华、BMS 和阿斯利康获得研究资金。 Bahamon 女士、Li 博士、William 先生、Badola 女士、Shin 博士、Bedford 女士和 Leonard 女士均受雇于 Millennium Pharmaceuticals, Inc.(美国马萨诸塞州剑桥市,武田制药有限公司的全资子公司)。Sheldon-Waniga 博士现受雇于 Bluebird Bio,曾受雇于 Millennium Pharmaceuticals, Inc.(美国马萨诸塞州剑桥市,武田制药有限公司的全资子公司)。Ecsedy 博士现受雇于 Kyn Therapeutics,曾受雇于 Millennium Pharmaceuticals, Inc.(美国马萨诸塞州剑桥市,武田制药有限公司的全资子公司)。Ullmann 博士
紫杉醇类药物(紫杉醇和多西他赛)在晚期肉瘤的治疗中起着重要作用。白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)是一种新型紫杉醇,与紫杉醇和多西他赛相比具有许多优势。nab-paclitaxel目前被批准用于治疗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌。但尚未见nab-paclitaxel在肉瘤中的疗效综述。本文首先比较了nab-paclitaxel、紫杉醇和多西他赛的异同,然后根据已报道的临床试验结果总结了nab-paclitaxel对各种非肉瘤恶性肿瘤的疗效,并总结了nab-paclitaxel在肉瘤中的疗效和临床研究进展。本综述将为nab-紫杉醇在临床肉瘤治疗研究中的应用以及临床试验的设计提供参考。
此手稿由UT-Battelle,LLC根据合同编号DE-AC05-00OR22725与美国能源部一起。 美国政府保留和出版商,通过接受该文章的出版物,承认,美国政府保留了非排他性,有偿,不可撤销的,全球范围内的许可,以出版或复制该手稿的已发表形式,或者允许其他人出于美国政府的目的。 能源部将根据DOE公共访问计划(http://energy.gov/downloads/doe-public-access-plan),为联邦赞助研究的这些结果提供公众访问。DE-AC05-00OR22725与美国能源部一起。美国政府保留和出版商,通过接受该文章的出版物,承认,美国政府保留了非排他性,有偿,不可撤销的,全球范围内的许可,以出版或复制该手稿的已发表形式,或者允许其他人出于美国政府的目的。能源部将根据DOE公共访问计划(http://energy.gov/downloads/doe-public-access-plan),为联邦赞助研究的这些结果提供公众访问。